免疫检查点抑制剂相关内分泌疾病

近年来，免疫治疗在肿瘤领域取得重要进展。随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的广泛应用，其诱发的免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）逐渐受到重视。内分泌系统常见的受累靶点为垂体、甲状腺，其次为肾上腺、胰腺及甲状旁腺¹。

1、ICIs 是一种单克隆抗体，通过阻断细胞表面抑制 T 细胞活化的免疫检查点而发挥作用。免疫检查点可通过与细胞表面相应配体结合抑制免疫反应过度²。然而，这些抑制信号也可在肿瘤细胞表面表达，使 T 细胞不能正常识别，无法发挥免疫监视作用和清除肿瘤细胞，产生免疫耐受³。ICIs 通过阻断这些抑制 T 细胞活化的分子，恢复并促进效应 T 细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的功能，增强全身系统性抗肿瘤免疫反应²。

2、目前应用于临床的 ICIs 主要分为 3 大类

（1）细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）抑制剂，代表药物有易普利单克隆抗体（Ipilimumab）等。

（2）程序性细胞死亡蛋白 1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂，代表药物有尼沃单克隆抗体（Nivolumab）和培布珠单克隆抗体（Pembrolizumab）等。

（3）PD-1 配体（programmed cell death protein-1 ligand，PD-L1）抑制剂，代表药物有阿特珠单克隆抗体（Atezolizumab）、阿伟鲁单克隆抗体（Avelumab）和德瓦鲁单克隆抗体（Durvalumab）¹。

3、免疫反应的过度激活诱导免疫细胞浸润正常组织，产生不同于传统放化疗的自身免疫毒性，损伤相应器官^4-5。内分泌功能紊乱是 ICIs 相关内分泌腺体受损最常见的结果，包括甲状腺功能紊乱（thyroid dysfunction，TD）、垂体功能减退、原发性肾上腺功能减退（primary adrenal insufficiency，PAI）、糖尿病（diabetes mellitus，DM）和甲状旁腺功能减退（简称甲旁减）¹。

（1）甲状腺和甲状腺功能紊乱

甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）与甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）可能在 ICIs 相关 TD 中发挥作用。多项研究^6-8证实ICIs治疗后TgAb 和（或）TPOAb 阳性阳性率升高Maekura 等发现⁹ICIs 相关甲减发病率更高。TgAb 与 TPOAb 阳性可能是 ICIs 相关 TD 的危险因素。

（2）垂体炎和垂体功能减退

1）ICIs 剂治疗后，可诱发垂体前叶功能障碍，导致一种或多种激素缺乏，如 促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH） 和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）等⁴。

2）ICIs 相关垂体炎的确切发病机制尚不清楚。目前认为 CTLA-4 抑制剂可以诱发对垂体前叶的 2 型超敏反应，激活抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用和补体途径，诱导垂体自身免疫反应，影响垂体功能。有研究发现注射易普利单抗后有7/20例患者血清均存在识别 TSH、FSH 和 ACTH 分泌细胞的自身抗体¹⁰。

（3）胰腺炎和糖尿病

自身免疫反应在 ICIs 相关 DM 中可能发挥作用。以非肥胖型糖尿病小鼠为例，胰岛β细胞表面表达 PD-L1 信号，抗 PD-1 或 PD-L1 抗体通过抑制 PD-1/PD-L1 信号通路，导致 CD 4⁺和 CD 8⁺ T 细胞增殖，诱导自身免疫应答，增加自身反应性 T 淋巴细胞浸润和破坏胰腺的倾向，加速非肥胖型糖尿病小鼠的发病进程¹¹。Godwin 等¹²报道 1 例 34 岁女性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，在接受 2 次 PD-1 抑制剂治疗后，突然出现高血糖和糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA），通过监测治疗前后血液中的糖尿病抗体，发现治疗前谷氨酸脱羧酶抗体 65、酪氨酸磷酸酶胰岛 2 抗体和锌转运体 8 抗体阳性，治疗后血清胰岛素抗体转为阳性。研究者认为，ICIs 相关 DM 患者很可能在 ICIs 治疗前就处于自身免疫性 DM 发展的"临床前"阶段，PD-1 抑制剂加速了先前存在的自身免疫进程。糖尿病抗体的存在可能是 ICIs 相关 DM 的危险因素。此外，遗传因素可能发挥作用，有研究发现，存在特定人类白细胞抗原基因多态性的个体在 ICIs 治疗中患 DM 的风险更高¹¹。

（4）肾上腺炎和原发性肾上腺功能减退

ICIs 相关 PAI 的发病机制并不明确，可能是药物诱发自身免疫性肾上腺炎的结果¹³。在 1 例发生 PD-1 抑制剂相关 PAI 的患者中，发现抗肾上腺皮质抗体水平升高¹⁴。肾上腺自身抗体是否参与 ICIs 相关 PAI 的发生尚不清楚¹³。

（5）甲状旁腺炎和甲状旁腺功能减退

关于 ICIs 相关甲旁减的发病机制尚不明确。在 1 例晚期小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者中，PD-1 抑制剂治疗 2 个月后，患者出现甲旁减，检测其血清抗体仅发现钙敏感受体（calcium-sensing receptor，CaSR）抗体阳性，在排除自身免疫性多内分泌腺综合征后，认为这是 1 例与 ICIs 治疗相关的甲旁减，可能与用药后引起的自身免疫性甲状旁腺炎有关。正常情况下，甲状旁腺表达的 CaSR 在血钙偏低时，会刺激甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）分泌；而 CaSR 抗体不但影响受体敏感性，还可以抑制 PTH 分泌¹⁵。

1、甲状腺炎和甲状腺功能紊乱

一项关于 ICIs 相关内分泌疾病发病率的荟萃分析显示¹⁶，甲减发病率为 6.6%，甲状腺毒症发病率为 2.9%。单药治疗时，PD-1 抑制剂较 CTLA-4 抑制剂更易引发 TD（10.2%比 5.5%），两类药物联用，TD 发病率明显升高（21.1%）¹⁶。联合治疗后，甲状腺毒症和甲减发生的中位时间分别缩短¹⁷。

2、垂体炎和垂体功能减退

单药治疗中，CTLA-4 抑制剂比 PD-1 抑制剂更容易引发垂体炎（3.2%比 0.4%）；同 ICIs 致甲状腺损伤一致，PD-1 抑制剂联合 CTLA-4 抑制剂会增加垂体损伤风险（6.4%）¹⁶。垂体炎发生率与药物剂量呈正相关，男性发病率更高（男∶女＝4∶1）^4,17。垂体炎相关症状出现在 ICIs 治疗开始后第 6～12 周，平均诊断时间是治疗开始后的第 9 周⁵。

3、甲状旁腺炎和甲状旁腺功能减退

ICIs 相关甲旁减病例罕见，患者通常因急性低钙血症就诊。可见于单药 PD-1 抑制剂或联合 CTLA-4 抑制剂治疗，通常在药物启动后 1～4 个月内出现甲旁减^15,18。

4、胰腺炎和糖尿病

ICIs 相关胰腺损伤较甲状腺和垂体受损少见，DM 发病率约 0.2%，且主要见于 PD-1 抑制剂治疗¹⁶。从开始 ICIs 治疗到出现相关 DM 的发病时间从 1 周到 12 个月不等¹⁹。ICIs 相关 DM 虽然发病率低，但因其快速引起高血糖和内源性胰岛素缺乏，如果没有及时发现和采取胰岛素治疗，发生DKA的风险高，可能危及生命。

5、肾上腺炎和原发性肾上腺功能减退

ICIs 相关 PAI 是继 DM 之后的另一个少见不良反应，发生率约 0.7%，联合治疗后发生率增加至 4.2%¹⁶。但实际 ICIs 相关 PAI 的发生率却很难估计，因为多数临床研究未能严格区分肾上腺功能减退的原因，ICIs 相关垂体炎引发的中枢性肾上腺功能减退也包含其中⁴。PAI 的发病时间间隔与药物种类有关，最短为用药后 2 个月，最长 10 个月²⁰。

1、按照美国国家癌症研究所最新颁布的《不良事件通用术语标准》（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0 标准，将 irAEs 严重程度分为 5 级：

（1）1 级（无症状，需临床观察）

（2）2 级（有症状，需药物治疗，限制日常生活）

（3）3 级（严重症状，自我照顾受限，需住院）

（4）4 级（危及生命，需紧急干预）

（5）5 级（死亡）⁴。

2、关于内分泌腺体出现 irAEs 后能否继续使用 ICIs，美国指南推荐：垂体功能减退和 PAI 一旦确诊，均建议停用 ICIs。而 TD 与 DM 取决于 CTCAE 分级，若 CTCAE≤1 级，可在监测腺体功能的同时继续使用，若患者伴随一些神经、血液和心脏的毒性表现，需立即停用；CTCAE≥2 级，应考虑停止 ICIs 治疗。所有内分泌不良事件经对症治疗和激素替代治疗后，患者病情稳定，CTCAE≤1 级，可以重新使用 ICIs，但对于甲旁减，并未提及²¹。