Menkes 病(Menkes disease,MD),又称 Menkes 卷发综合征(Menkes′kinky hair syndrome),由 Menkes 于 1962 年首次报道[1],系 X 染色体上 ATP 7 A 等位基因突变所致的致死性罕见遗传病,临床主要表现为发育障碍、癫痫等轻重不一的神经系统症状及全身多系统功能障碍[2]。
二、病因与发病机制
1、Menkes 病的基因编码
(1)Menkes 病是一种罕见的 X 连锁隐性遗传病,由 ATP 7 A 基因突变导致。此基因定位于 Xq 13.3,转录序列长 8.5 kb,含 23 个外显子,其编码的蛋白称为 MNK 蛋白,属于 P 型三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate,ATP)酶家族。
1)MNK 蛋白是一种跨膜铜离子转运蛋白,通常定位于反面高尔基体管网状结构,促进铜(铜伴侣 ATOX 1 协助)穿过细胞膜进入分泌通路与铜依赖酶结合。当细胞内铜浓度升高时,MNK 蛋白可逆地重新定位到细胞膜和周围囊泡膜,水解 ATP 提供能量使铜载体囊泡与质膜融合或直接泵送铜穿过质膜,随后,细胞外铜水平恢复至低微摩尔水平,诱导 MNK 蛋白从质膜通过核内体回收至高尔基体。
2)P 型 ATP 酶可根据细胞内铜离子的高低,通过磷酸化/去磷酸化作用将铜转运至胞外或高尔基复合体[3],即具有将铜输送至铜依赖酶的生物合成功能以及从细胞中排出过剩铜的体内平衡功能[4]。
(2)目前为止已确定的逾 300 种编译所有致病性和非致病性的 ATP 7 A 变体均发布在 ATP 7 A 基因变体数据库,包括错义、无义、剪接位点突变、沉默替代、伪外显子[5]、染色体异常等[6-7]。
(3)P 型 ATP 酶家族还包括 Na+/K+和 H+/K+泵、以及质膜和肌浆网的 Ca 2+泵。所有 P 型 ATP 酶的催化活性相似,胞质 N、P 和 A 结构域是 P 型 ATP 酶的特征。ATP 7 A 的催化活性可能是通过介导 N、P 和 A 域的变化来调控。另外,铜的运输和易位还需要特殊的序列和结构识别与结合。