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氯氮平中毒

文献评审 2022-09-13·最新修订 2022-11-06

韩杰审核专家
急诊科青岛市市立医院

基础知识

一、概述

氯氮平是第一个非典型抗精神病药，它属二氮䓬类抗精神病药，其化学结构与喹硫平及奥氮平相似。具有镇静催眠、毒覃碱样作用。氯氮平（Clozapine）的药理作用复杂，可与多种受体结合，不仅能缓解精神分裂症患者的阳性症状、阴性症状，还能改善认知障碍和行为紊乱，降低患者的自杀风险，且无泌乳素水平的增高和锥体外系不良反应，几乎不出现迟发性运动障碍，尤其对难治性精神分裂症具有独特疗效。

二、病因

1、剂量：氯氮平急性中毒的严重程度与剂量有关¹。

（1）氯氮平的有效剂量为 200~450 mg/d，最大剂量为 900 mg/d，剂量＞450 mg/d 时中毒风险加大²。

（2）许多患者在药物治疗窗内发生中、重度中毒，国外报道¹最小中毒剂量为 100 mg；国内报道³口服 25 mg 氯氮平后出现深昏迷、呼吸停止 1 例。

（3）氯氮平的推荐治疗血药浓度为 300~420 ng/ml，血药浓度＞1000 ng/ml 时可出现中毒症状⁴。

2、年龄

年龄＞50岁的患者对药物的耐受性明显降低，他们发生严重中毒的风险更高¹。＞50 岁患者发生中、重度氯氮平中毒的半数中毒剂量为 900 mg/d，而＜50岁患者为 1450 mg/d。

3、用药既往史

既往使用氯氮平是否会使患者对急性中毒的耐受性增高目前仍存在争议。有学者⁵认为既往史用过氯氮平会使患者对急性中毒的耐受性增高，也有研究¹显示氯氮平的既往用药史和急性中毒无相关性。因此，临床上对于既往使用过氯氮平的患者仍应慎重。

4、氯氮平代谢

（1）氯氮平代谢酶为细胞色素 CYP450 1A2 和 3A4 酶，吸烟、咖啡因、可卡因及茶碱等物质以及环丙沙星、氟伏沙明等药物可诱导或抑制酶活性而改变药物的代谢。因此，合并使用这些物质和药物时需注意对血药浓度的影响。

（2）另外长期使用这些物质或药物后突然停止使用也可使酶的活性改变而导致血药浓度的骤然变化。有报道⁶因戒烟导致氯氮平急性中毒。

（3）此外，炎症导致的细胞因子释放可降低 P450 CYP1A2 系统对氯氮平的代谢⁴。

三、药理机制

1、血浆蛋白结合率高，多剂量氯氮平的消除半衰期比单剂量的明显延长，治疗量＜400 mg/d 较为安全。经口中毒量＞800 mg，致死量＞1.5 g，中毒血药浓度＞1 μg/ml。

2、与典型抗精神病药物相比，氯氮平是温和的多巴胺 D₂受体拮抗剂，对 D₂受体占有率为 40% ~60%；典型抗精神病药对 D₂受体占据率常＞80% ；

3、氯氮平是组胺 H₁受体、胆碱能 M_1、M_2、M_3、M₅受体、肾上腺素能 α₁、α₂受体、5-羟色胺（5-HT）₂受体及 D₁、D_3、D₄受体阻断剂；是 M₄受体激动剂；氯氮平还能调节谷氨酸能及 γ-氨基丁酸能系统功能⁷。

4、氯氮平对心脏电活动的影响是通过阻断心肌细胞的离子通道实现的，这些离子通道包括：快速钠内流通道（fINa）、慢速钙内流通道（ICa）、及钾离子外流通道（IK），尤其是阻断快速激活延迟整流钾离子（IKr）。IKr 的阻断与心电图中 QTc 延长和致死性尖端扭转型室性心动过速有关。

四、流行病学

氯氮平在世界范围内的应用仍十分广泛，在我国氯氮平的使用率达 39%⁸。由于自杀、误服等原因，氯氮平急性中毒时有发生。其总的死亡率为 12%⁹。

诊断

一、临床表现突出表现为意识障碍、呼吸抑制、及心血管问题¹。1、神经系统（1）对中枢神经抑制呈剂量依赖性，患者出现意识障碍，大剂量常导致昏迷。氯氮平对中枢神经的抑制与其抗组胺能及抗胆碱能效应有关，其中抗组胺 H1 受体与镇静有关；抗胆碱能效应与意识浑浊、定向障碍、精神运动性激越、谵妄有关。（2）氯氮平中毒极少产生明显的锥体外系反应，然而儿童氯氮平中毒有可能出现锥体外系反应。氯氮平中毒还可出现癫痫

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参考文献

文献评审日期：2022-09-13

1. Kramer I，Ｒauber-Luthy C，Kupferschmidt H，et al． Minimal dose for severe poisoning and influencing factors in acute human clozapine intoxication: a13-year retrospective study[J]．Clinical Neuropharm，2010，33( 33) : 230-234．

2. 赵靖平，施慎逊．中国精神分裂症防治指南［M］.2版. 北京: 中华医学会电子音像出版社，2015: 57．

3. 颜嘉新，黄广文，胡国平，等．氯氮平致呼吸骤停一例［J］.中华精神科杂志，2004，37( 2) : 91．

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