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wolfram综合征

文献评审 2022-07-29·最新修订 2022-12-26

张征审核专家
内分泌科上海大学附属仁和医院

基础知识

定义

Wolfram 综合征（wolfram syndrome，WS）是一种罕见的常染色体隐性遗传神经退行性疾病，其主要临床特征包括尿崩症、胰岛素依赖性糖尿病、视神经萎缩（optic atrophy，OA）和感音神经性耳聋（sensorineural hearing loss，SNHL），1938年首次被报道，该病发病年龄较早，且病程较长，通常伴随患者一生¹。

发病机制

WS 存在广泛的基因突变谱，WFS1 基因的纯合或复合杂合突变均可导致 WS，近年来新的 WFS1 基因及 CISD2 基因突变类型和相关表型不断被报道^2-3，但 WS 发病机制仍需进一步探究。

1、WS1 发病机制

（1）编码 Wolframin 蛋白的 WFS1 基因发生错义、移码缺失和插入改变⁴，致病基因定位于染色体 4p16.1，由 8 个外显子组成，全长 33.4 kb。

（2）Wolframin 蛋白是一种内质网跨膜蛋白，是疏水四聚体蛋白，含 890 个氨基酸残基，相对分子量约为 90000，由 9 个跨膜区和两端的亲水区域组成，可维持细胞内质网动态平衡。

（3）Wolframin 蛋白在心脏、胰腺 β 细胞及脑组织，如海马、杏仁核、旧皮质、嗅球中高表达，在细胞膜运输、分泌、加工或调节内质网 Ca²⁺稳态方面具有生理功能。

（4）Wolframin 蛋白缺失会引起 β 细胞功能障碍，还会触发未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）途径，导致髓鞘形成障碍造成神经系统缺陷⁵。

2、WS2 发病机制

（1）编码内质网膜间小蛋白（Eris）的 CISD2 基因发生外显子缺失突变，致病基因定位于染色体 4q22 。

（2）CISD2 基因编码的蛋白 Miner1，是定位于线粒体相关内质网膜的锌指蛋白，可调节哺乳动物寿命控制、UPR 和细胞内 Ca²⁺稳态，参与自体吞噬作用^6-7。对于线粒体完整性和细胞内 Ca²⁺稳态至关重要。

（3）CISD2 突变会加速衰老表型，减少细胞寿命，还会使 Ca²⁺-ATPase 活性失调从而破坏 Ca²⁺稳态，致呼吸链缺陷，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）水平降低⁸。

3、WS 的 β 细胞死亡和神经细胞功能障碍，与高水平内质网应激密切相关。

（1）内质网参与蛋白质分泌合成、加工修饰及转运，也可存储 Ca²⁺、调节 Ca²⁺浓度，其内的一些分子伴侣（如钙连蛋白）可识别结合错误折叠或未折叠的蛋白，并促进其重新折叠、装配与运输。

（2）缺氧、内质网 Ca²⁺ 浓度降低等因素引起内质网功能障碍时，错误折叠或未折叠的蛋白过度积累，称为内质网应激。急性或慢性内质网应激可激活 UPR⁹。

（3）UPR 激活使分子伴侣基因表达增加、内质网体积增大、正常蛋白质翻译减少以降低内质网负荷，并通过清除错误折叠或未折叠的蛋白或介导自噬来降低内质网应激水平，如 UPR 可缓解内质网应激，细胞可产生正常蛋白质并维持正常生理功能，当过度或慢性的内质网应激打破平衡，其介导的 UPR 可导致细胞凋亡并引发级联反应^9-10。

（4）WFS1 基因可减轻内质网应激对胰岛 β 细胞的影响，参与调节细胞内 Ca²⁺稳态；WFS1 基因缺陷增加胰岛 β 细胞及神经元细胞中内质网应激水平，破坏正常细胞周期进程并激活细胞凋亡信号通路^11-13。

4、因 WS 临床症状类似于线粒体疾病（如耳聋、OA、精神疾病等），且受累器官通常有较高代谢需求，多数临床症状与 ATP 供应障碍相关，有学者提出线粒体功能障碍也参与 WS 发病机制。相关研究表明， CISD2 基因缺陷与线粒体功能障碍相关，且 WS2 型被证实是线粒体介导的疾病，间接支持该假设^6,14-17。

流行病学

英国人群发病率为 1/770000，携带者的概率为 1/354¹；国内仅少数 WS 病例报道。

分型

1、根据临床表现特征分为完全型和不完全型。

（1）完全型 WS：患者表现所有 WS 经典症状（1 型糖尿病、OA、耳聋、尿崩症），较罕见。

（2）不完全型 WS：患者临床表现不典型，已报道的数百例 WS 多为不完全型。

2、根据发病机制分为 1 型 WS（WS1）和 2 型 WS（WS2）。

（1）WS1，又称 diabetes insipidus，diabetes mellitus，optic atrophy and deafness，即 DIDMOAD。发病机制为 WFS1 基因突变。主要病程为出生后在 0-10 岁出现 OA 和糖尿病，11-20 岁出现尿崩症和 SNHL，21-30 岁出现泌尿道和神经系统异常，最终因脑干萎缩引起的中央呼吸衰竭而死亡¹⁸。

（2）WS2 发病机制为 CISD2 基因突变¹⁹。主要病程为早期视神经萎缩、糖尿病、耳聋、上消化道溃疡出血及血小板聚集不良等，不表现为尿崩症。

诊断

临床表现1、非自身免疫性胰岛素依赖型糖尿病（1）首发表现，通常出现在出生后的第 1 个 10 年，平均发病年龄为 6 岁¹，而 WS 的诊断通常会延迟。（2）几乎所有患者均需使用胰岛素，胰岛素自身抗体通常阴性，且少有酮症倾向。糖化血红蛋白达标率更高，血糖变异率更低，提示体内残存少量有功能的胰岛 β 细胞²⁰。2、OA（≥92％ WS）（1）多于糖尿病诊断后 2~3 年出现，平均发病年龄为

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诊断
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参考文献

文献评审日期：2022-07-29

1. Barrett TG, Bundey SE, Macleod AF. Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet. 1995 Dec 2;346(8988):1458-63. doi: 10.1016/s0140-6736(95)92473-6. PMID: 7490992.

2. Morikawa S, Tajima T, Nakamura A,et al. A novel heterozygous mutation of the WFS1 gene leading to constitutive endoplasmic reticulum stress is the cause of Wolfram syndrome. Pediatr Diabetes. 2017 Dec;18(8):934-941. doi: 10.1111/pedi.12513. Epub 2017 Mar 8. PMID: 28271591.

3. Li M, Liu J, Yi H,et al. A novel mutation of WFS1 gene in a Chinese patient with Wolfram syndrome: a case report. BMC Pediatr. 2018 Mar 17;18(1):116. doi: 10.1186/s12887-018-1091-1. PMID: 29549887.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

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徐斌斌

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1、WS1 发病机制

（1）编码 Wolframin 蛋白的 WFS1 基因发生错义、移码缺失和插入改变⁴，致病基因定位于染色体 4p16.1，由 8 个外显子组成，全长 33.4 kb。

（4）Wolframin 蛋白缺失会引起 β 细胞功能障碍，还会触发未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）途径，导致髓鞘形成障碍造成神经系统缺陷⁵。

2、WS2 发病机制

（1）编码内质网膜间小蛋白（Eris）的 CISD2 基因发生外显子缺失突变，致病基因定位于染色体 4q22 。

3、WS 的 β 细胞死亡和神经细胞功能障碍，与高水平内质网应激密切相关。

流行病学

英国人群发病率为 1/770000，携带者的概率为 1/354¹；国内仅少数 WS 病例报道。

分型

1、根据临床表现特征分为完全型和不完全型。

（1）完全型 WS：患者表现所有 WS 经典症状（1 型糖尿病、OA、耳聋、尿崩症），较罕见。

（2）不完全型 WS：患者临床表现不典型，已报道的数百例 WS 多为不完全型。

2、根据发病机制分为 1 型 WS（WS1）和 2 型 WS（WS2）。

（2）WS2 发病机制为 CISD2 基因突变¹⁹。主要病程为早期视神经萎缩、糖尿病、耳聋、上消化道溃疡出血及血小板聚集不良等，不表现为尿崩症。

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