巨幼细胞贫血

叶酸或维生素B12缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸合成障碍所致的贫血称巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia，MA）本病的特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞、粒细胞及巨核细胞系列。

1、巨幼红细胞性贫血的病因

（1）维生素B12或叶酸缺乏

1）在众多导致巨幼红细胞性贫血的原因中最常见的是维生素B12或叶酸缺乏。

2）鉴于目前美国和世界许多其他地区都开展了叶酸强化计划，所以维生素B12缺乏较叶酸缺乏更常见。因此，首先应考虑B12缺乏。

（2）巨幼红细胞性贫血可发生于蛋白质热量营养不良但无B12缺乏的情况下，如恶性营养不良病或营养不良性消瘦¹。

（3）其他微量营养素缺乏。

（4）获得性DNA合成缺陷，如化疗（图1）²。

（5）药物性巨幼红细胞性贫血

1）氨蝶呤和甲氨蝶呤

①氨蝶呤和甲氨蝶呤与叶酸的结构相似，因此这些药物可通过叶酸载体进入细胞³。这些叶酸类似物作为聚谷氨酰合成酶的合适底物，获得聚谷氨酸链⁴，成为二氢叶酸还原酶的强抑制剂，因此会阻断二氢叶酸转化为四氢叶酸。这种一碳代谢抑制会引发核苷酸（特别是胸苷）生物合成减少，从而导致DNA复制严重紊乱⁵。

②药物毒性常表现为口腔和食管溃疡、腹痛、呕吐和腹泻、大肠和小肠溃疡、脱发、色素沉着和巨幼红细胞性贫血。

2）另一种抗叶酸的化合物是培美曲塞，用于治疗肺癌和间皮瘤，可引起巨幼细胞性贫血。

3）治疗获得性免疫缺陷综合征的齐多夫定（azidothymidine，AZT）是另一种可导致严重巨幼红细胞性贫血副作用的药物⁶。

4）羟基脲有时用于治疗骨髓增殖性疾病，包括慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症以及银屑病、类风湿关节炎和镰状细胞病，其会该药抑制核糖核苷酸转化为脱氧核糖核苷酸⁷，导致骨髓巨幼变。

5）长期使用质子泵抑制剂会抑制胃壁细胞功能，从而降低血清B12水平⁸。

6）甲氧苄啶是微生物的二氢叶酸还原酶抑制剂，对人酶的影响极小。然而，甲氧苄啶确实可诱导发生巨幼细胞变的生化状态⁹，并可导致叶酸缺乏临界状态患者的叶酸水平继续下降¹⁰。

（6）巨幼红细胞性贫血的其他罕见原因

当叶酸和B12治疗巨幼红细胞性贫血疗效不佳，同时也排除了所有常见和可纠正原因后，应考虑这些导致巨幼红细胞性贫血的少见原因。

1）先天性红细胞生成异常性贫血

这些遗传性发育异常性贫血仅影响红系，导致多核红细胞血症。其分子缺陷是与膜蛋白和神经酰胺相关的多聚乳糖氨基糖的糖基化¹¹。

2）难治性巨幼红细胞性贫血

铁粒幼细胞性贫血和骨髓增生异常性疾病可表现为难治性巨幼红细胞性贫血¹²。非典型巨幼变仅发生于红系。偶尔，一些铁粒幼细胞性贫血患者维生素B6（200 mg/d）治疗有效¹³。

3）急性红白血病

这是一种急性髓系白血病¹⁴，外周血出现明显增大的有核红细胞。骨髓中红系过度增生伴异常空泡化，有多核前体红细胞，原始细胞数量增加。

4）硫胺素反应性巨幼红细胞性贫血

①硫胺素反应性巨幼红细胞性贫血是一种常染色体隐性遗传病，通常伴有糖尿病和耳聋。

②目前认为其由硫胺素（维生素B1）转运机制缺陷所致，即转酮醇酶催化受损导致核酸生成减少¹⁵，从而诱导骨髓中的细胞周期停滞或细胞凋亡。

③治疗剂量的硫胺素常有效，改善糖尿病，纠正贫血，但晚期感音神经性耳聋不可逆。

2、B12缺乏的病因

（1）一般而言，B12缺乏可分为胃和回肠原因，因为B12吸收正常途径的关键组分包括功能性胃产生的内因子和回肠末端产生的用于与内因子-B12复合物结合的完整的cubilin受体^16-17。

（2）B12缺乏有多种原因，严重程度可存在不同^17-18（见图1）。

1）吸收受损

①B12缺乏的最主要原因是恶性贫血，由自身免疫性破坏产生内因子的胃壁细胞引起。

②恶性贫血是自身免疫性胃炎，见于中老年人群，可导致胃壁细胞破坏和内因子生成障碍¹⁹，从而引起胃酸缺乏^20-21。

③人类白细胞抗原A2、A3、B7和B12²²以及A型血可增加恶性贫血易感性²³。

2）幽门螺杆菌感染

①幽门螺杆菌感染胃黏膜，并引起胃炎和消化性溃疡非常常见。

②幽门螺杆菌在恶性贫血发病机制中的作用仍不确定。既往研究表明，恶性贫血患者的幽门螺杆菌感染率非常低²⁴。有人提出一个有趣假说，即幽门螺杆菌慢性感染可能触发针对宿主H+/K+-ATP酶蛋白的自身免疫过程^25-26。

3）胃切除术综合征

①任何原因的胃切除以及因病态肥胖接受Roux-en-Y胃旁路手术可导致多种营养缺乏¹⁶。

②缺铁性贫血是胃部手术后最常见的贫血；偶可出现B12缺乏所致的巨幼红细胞性贫血。

③由于缺乏内因子且体内B12储备逐渐耗竭，B12缺乏通常在术后5-6年发生²⁷。

④典型B12缺乏患者的血清铁水平通常较高，但胃切除术后患者血清B12水平低时血清铁水平较低²⁸。

⑤部分胃切除术后可能出现B12缺乏，原因可能是黏膜萎缩²⁹或细菌过度生长（通常称为盲袢综合征）³⁰。盲袢综合征患者B12吸收不良是肠道细菌定植所致，而细菌生长依靠钴胺素。因此这种原因导致的B12缺乏抗生素治疗有效³¹。

4）胃酸过多

分泌胃泌素的胰腺肿瘤可导致卓-艾氏综合征，刺激胃黏膜分泌大量胃酸，使十二指肠内容物酸化，阻止B12与内因子结合³²。

5）小肠疾病

回肠末端是B12吸收的最终部位；因此，回肠切除³³、任何原因引起的回肠炎（炎症性肠病、放疗）³⁴、回肠末端淋巴瘤、药物或毒素相关病变³⁵或热带口炎性腹泻³⁶等肠道疾病可导致B12缺乏症。

6）影响维生素B12吸收的遗传性疾病

①Imerslund-Graesbeck综合征（Imerslund-Graesbeck，IGS）是一种罕见的遗传性儿科疾病，可导致回肠末端维生素B12吸收不良³⁷。IGS往往在6岁前发病，通常导致巨幼红细胞性贫血，并可能伴有不同严重程度的神经系统功能障碍，伴/不伴蛋白尿。这种疾病由2种编码cubilin蛋白的基因（cub或amn）之一发生缺陷所致，该蛋白是内因子-B12复合物的受体组成部分³⁸。

②遗传性内因子缺乏症（Hereditary intrinsic factor deficiency，HIFD）由内因子基因隐性突变以及部分基因缺失所致³⁹，该病会导致内因子减少，从而导致B12吸收不良。

③IGS和HIFD需经基因检测确诊。治疗包括非口服补充维生素B12，应在未确诊时就开始给药。

7）遗传性B12代谢疾病

①现已发现了B12的细胞内加工及其转化为活性形式途径中多个步骤的多种遗传性钴胺素代谢障碍，并命名为钴胺素突变。有综述已详细描述了这些突变^40-41。

②甲基丙二酸尿症是一种常染色体疾病，由甲基丙二酰辅酶A变位酶完全或部分缺乏引起⁴¹。患者出生后就可出现嗜睡、呕吐、张力减退、体温过低、呼吸窘迫、酮症酸中毒、高血氨症、中性粒细胞减少症和血小板减少症不伴巨幼红细胞性贫血，出生后4周即可死亡。

8）同型胱氨酸尿症

①本病缺陷发生在N5-甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶（methyltransferase，MTR；蛋氨酸合成酶），导致甲基钴胺素的生成减少⁴²。

②患者年龄较小时发病，偶尔成年期发病，表现为呕吐、精神发育迟滞、巨幼细胞性贫血、严重同型半胱氨酸尿症和高同型半胱氨酸血症，无甲基丙二酸尿症或甲基丙二酸血症。产前得到诊断且出生后经B12治疗后，通常可正常发育。

9）甲基丙二酸尿症和同型胱氨酸尿症

①钴胺素分子中钴原子从Co2+还原为Co1+存在缺陷，可导致高同型半胱氨酸血症和甲基丙二酸血症。

②临床表现包括：从新生儿期至青少年期的嗜睡；婴儿期生长迟滞、神经系统异常；以及年龄较大时的心理异常、进行性痴呆和运动缺陷⁴¹。约一半患者存在巨幼细胞性贫血，B12治疗有部分疗效。

10）其他原因

①摄入未烹煮或未煮熟的鱼感染阔节裂头绦虫可导致B12缺乏，因为鱼绦虫和宿主会竞争摄取B12⁴³。

②获得性免疫缺陷综合征患者有时会出现B12吸收不良引起的血清B12水平降低⁴⁴。这种吸收不良可合并胃、肠原因^45-46。

③胰腺疾病患者可能因胰腺功能不全引起吸收不良性B12缺乏⁴⁷。胰腺功能不全患者缺乏胰蛋白酶，该酶对于消化唾液B12结合蛋白haptocorrin、促进B12转递给内因子以进行吸收至关重要⁴⁸。

④经膳食摄入B12不足在严格素食者和素食者很常见，这可能导致B12减少，但B12真正缺乏并引起巨幼红细胞性贫血非常罕见，即使是不食用牛奶和鸡蛋的严格素食者也很少见⁴⁹。50%-60%的这类患者血清B12水平较低。机体B12储存耗竭过程非常缓慢，因为肝肠途径可有效再吸收胆汁B12^50-51。严格素食者可能需要10-20年才会表现出B12缺乏引起的巨幼红细胞性贫血特征^52-53。

⑤B12缺乏可能发生于重度全身营养不良患者。

3、叶酸缺乏的病因

叶酸缺乏最常见的原因是营养缺乏、吸收障碍、丢失和需求增加。

（1）膳食缺乏

1）20世纪90年代中期之前，叶酸缺乏的最常见原因之一是摄入不足。鉴于叶酸强化主粮或谷物的可行性⁵⁴，以及发现并纠正妊娠期间叶酸缺乏可以降低胎儿神经管缺陷风险⁵⁵，许多国家强制要求对膳食进行叶酸强化。

2）过度烹饪会破坏膳食中的叶酸，加重叶酸缺乏。

3）由于叶酸体内储存有限，营养不良者和慢性酗酒者会迅速发生叶酸缺乏。

4）叶酸缺乏的其他原因包括静脉营养⁵⁶和次全胃切除⁵⁷。

5）早产儿在感染、腹泻或溶血性贫血时发生叶酸缺乏的风险增加⁵⁸。

6）接受合成食品的儿童⁵⁹和仅羊奶喂养婴儿⁶⁰也会发生叶酸缺乏。

7）酒精性肝硬化患者发生的巨幼红细胞性贫血通常由叶酸缺乏导致⁶¹，在大剂量叶酸补充但饮酒量保持不变时发生巨幼改变，说明酒精对叶酸的代谢作用超过了补充叶酸的营养作用⁶²。

（2）吸收受损

1）叶酸缺乏可发生于非热带口炎性腹泻或乳糜泻，其由摄入麸质引起近端小肠黏膜慢性炎症所致⁶³。患者通常有体重减轻、舌炎、腹泻、脂肪泻、铁缺乏、低钙血症和其他脂溶性维生素缺乏。血清叶酸水平低，导致巨幼红细胞性贫血⁶⁴。

2）热带口炎性腹泻是一种在加勒比海、印度南部、非洲南部和东南亚流行的特发性吸收不良疾病，也可导致叶酸缺乏⁶⁵。叶酸补充联合全身性抗生素治疗可迅速治愈，提示这是一种感染性疾病⁶⁶。

（3）其他肠道缺陷

局部肠炎⁶⁷、小肠手术切除⁶⁸、小肠淋巴瘤或白血病浸润⁶⁹、Whipple病⁶⁹、硬皮病和淀粉样变⁷⁰、糖尿病⁷¹均可导致叶酸吸收受损。

（4）需要量增加

1）叶酸缺乏是妊娠女性巨幼红细胞性贫血的主要原因之一⁷²，主要发生在发展中国家⁷³。

2）妊娠期间，由于生长中的胎儿吸收叶酸，叶酸需要量增至5-10倍^74-75，血清和红细胞叶酸水平逐渐降低，未补充叶酸的健康女性中也是如此⁷⁶。多胎妊娠、营养不良、感染、并发溶血性贫血或使用抗惊厥药物时，需要量进一步增加。

3）妊娠期间诊断叶酸缺乏存在难度，因为妊娠期间会发生生理性贫血与生理性大红细胞；平均红细胞容积（mean corpuscular volume，MCV）可能增至120 fL⁷⁷。提示早期巨幼红细胞性贫血的多分叶核中性粒细胞在妊娠女性的早期巨幼红细胞性贫血中通常不太明显⁷⁸。

4）叶酸缺乏也会发生于哺乳期，长期哺乳时会加重叶酸缺乏⁷⁹。

5）研究显示，膳食补充叶酸可有效改善叶酸缺乏，从而降低妊娠期间巨幼红细胞性贫血的风险⁸⁰。

（5）细胞转化增加

1）慢性溶血性贫血患者的骨髓细胞转化增加，因此叶酸需要量显著增加⁸¹。

2）急性溶血发作期间，骨髓数天出现巨幼改变。

3）叶酸缺乏也可发生于慢性剥脱性皮炎，该病患者叶酸损失为5-20 mg/d⁸²。

4）银屑病患者在开始甲氨蝶呤治疗前，补充叶酸可以预防甲氨蝶呤引起的叶酸缺乏，而且无损其治疗作用⁸²。

5）血液透析期间，叶酸可能随透析液大量流失⁸³。

1、巨幼红细胞性贫血的发病机制

（1）一般来说，巨幼变的发生是因为快速分裂的造血前体细胞存在DNA合成缺陷，而RNA和蛋白质合成受损程度较小，因此这些细胞的胞浆和RNA成分往往比正常细胞更多，提示胞浆成分的合成速度快于DNA。由于DNA复制叉迁移以及后链合成的DNA片段（Okazaki片段）连接的延迟，DNA合成的S期延长^84-85。

（2）有证据表明，这种核成熟停滞会引发细胞生长不平衡和细胞分裂受损⁸⁶。大量存在缺陷的造血前体细胞因凋亡而丢失⁸⁷。

（3）叶酸或B12维生素缺乏均与巨幼红细胞性贫血的发生有关，因为叶酸和B12存在代谢相互作用，B12是通过硫氨酸合成酶反应再生四氢叶酸（tetrahydrofolate，THF）过程中所必需的物质，而THF为产生亚甲基-THF所必需，亚甲基-THF则是胸苷和DNA合成的必需物质¹⁶。维生素B12是胞浆甲硫氨酸合成酶和线粒体L-甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶反应的辅因子^88-89。

由于许多国家规定供应叶酸强化食品，叶酸缺乏的患病率明显下降。