1、炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)(1)IBD的常见类型溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)都是多种遗传因素共同作用引起的复杂疾病。截至2012年,全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies,GWAS)已经发现了163个相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNPs),其中110个与这两种疾病均相关。1)在这些SNPs中,有23个仅与UC相关,有30个仅与CD相关,证实了两种疾病既密切相关,但在本质上又截然不同[3]。2)除了人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)之外,这两种疾病与16号染色体上的核苷酸结合寡聚化结构域2(nucleotide-binding oligomerization domain 2, NOD2(以前称为半胱天冬酶募集结构域15(caspase recruitment domain 15,CARD15))基因和1号染色体上的白介素23受体(interleukin-23 receptor,IL23R)基因的相关性最强。NOD2和NOD1是细菌肽聚糖胞壁酰二肽(muramyl dipeptide)的胞质感受器,并可刺激抗菌α-防御素(antibacterial α-defensins)的合成[4-5]。在CD患者中发现这些防御素的黏膜表达减少[6]。3)IL-23信号可导致肠道中Th17细胞活化。IL23R-/-小鼠对诱导结肠炎具有抵抗性这一发现支持了IL-23的重要性[7]。IL-23在CD患者中也有所上调[8]。IL23R缺失可保护小鼠免受结肠炎侵袭。目前发现这两种疾病还与参与Th17活化的转录因子信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)3相关。STAT3存在于先天性和反应性免疫细胞中,在肠黏膜中的含量增加[9]。4)另一个已经确认的遗传相关因素是内质网氨肽酶1(endoplasmic reticulum aminopeptidase 1,ERAP1),以前被称为肿瘤坏死因子受体1(tumor necrosis factor receptor 1,TNFR1)脱落调节氨肽酶1(aminopeptidase regulator of TNFR1 shedding1,ARTS1)[10]。ERAP1在肽段装载到HLA的肽结合槽之前通过修剪其长度发挥功能,因此它可以在触发肠道和关节等各个部位的免疫反应的过程中发挥作用。5)西班牙一项关于CD患者的研究对Fc受体样3(Fc receptor-like 3,FcRL3)基因进行了研究,发现该基因与外周关节炎相关[11]。该基因的多态性与一些人群对RA和其他自身免疫性疾病的易感性有关,有趣的是,FcR3可能干扰Treg的功能。6)NOD2、免疫相关GTP酶家族M(immunity-related GTPase family M,IRGM)和自噬相关16 样蛋白1(autophagy related 16-like 1,Atg16L1)与DCs相关。(2)在最初的法国研究中,43%的IBD患者存在NOD2突变[12],但后来的人群研究发现北欧IBD患者群体中该基因的突变率要低得多,而在亚洲人群中两者没有相关性。在美国,NOD2突变与该类疾病的易感性无关。在小肠中发现了NOD2 mRNA的高表达,它在与Toll样受体(TLRs)相互作用后被认为是核因子-κB(NF-κB)信号的一个调节因子。6号染色体上的IBD3基因与IBD的相关性最为恒定,并且有几项研究表明HLA-DRB1*0103基因与重度UC相关。此外,肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)微卫星基因因子与CD相关,但与UC无关。HLA-DR2和DR3与UC相关,但与CD无关。(3)具有解毒作用的ATP-结合盒亚家族B成员1(ATP-binding cassette subfamily B member 1,ABCB1)基因(又称多药耐药基因1(Multiple drug resistance 1 gene,MDR1))的突变在CD和UC中的未受累结肠组织中均明显下调。在一些人群中发现了TLR4和TLR5与IBD的相关性;这可能引起人们的特殊关注,因为它们与NOD2和半胱天冬酶募集结构域4(CARD4)在促炎细胞因子的诱导中起协同作用。TLR抑制剂的治疗效果正在研究中。最近,研究人员发现一种病毒在基因模拟小鼠中可作为IBD诱发因子的作用,以特定株系的鼠诺如病毒感染自噬基因ATG16L1被破坏的小鼠后,小鼠发生了CD样疾病[8]。(4)关于IBD遗传学相关因素的结论性意见是,IBD具有遗传多态性,其多态性涉及大量的与发病机制相关的信号通路,并且在不同的人群中发现了不同的遗传相关因素。克罗恩病的遗传多态性可能导致相对免疫缺陷。2、布鲁氏杆菌性关节炎(Brucella arthritis)绵羊和山羊来源的羊种布鲁氏杆菌(Brucella melitensis)是人类感染的布鲁氏杆菌中的最主要菌种。已经发现了布鲁氏杆菌属的10个成员。来源于牛的牛种布鲁氏杆菌(Brucella abortus)和来源于猪的猪种布鲁氏杆菌(Brucella suis)是人类疾病相对少见的感染菌种,而由于绵羊和山羊中动物宿主(animal reservoirs,细菌的动物储存库)的消灭不够得力,因此人类中羊种布鲁氏杆菌感染占主导地位。来源于流浪狗或驯养犬的犬种布鲁氏杆菌(Brucella canis)在人类中非常少见[13]。3、肠相关皮肤病-关节炎综合征(Bowel-Associated Dermatosis-Arthritis Syndrome,BADAS)4、乳糜泻(Celiac disease,CeD,又称麸质敏感性肠病)(1)CeD与HLA-DQ2的相关性在30年前就已发现。个体必须携带HLA-DQ2或DQ8基因才会对CeD易感,携带上述基因占到该疾病遗传易感性原因的40%,其优势比(OR)超过10。(2)全基因组关联分析(GWAS)在CeD中发现了40个OR值小于2的非HLA相关的单核苷酸多态性(SNP)[14]。不出所料,其中几个遗传相关因素与其他免疫调节疾病是共通的。总而言之,与其他疾病重复(共通)的遗传相关因素仅能解释CeDs 5%-10%的遗传度(遗传易感性)[15-16]。(3)对醇溶蛋白、肌内膜A(endomysium A)和组织转谷氨酰胺酶(tissue transglutaminase)敏感是致病因素。5、惠普尔病(Whipple’s Disease)又称肠源性脂肪代谢障碍。在一项纳入122例欧洲患者的队列中,发现HLA等位基因DRB1*13和DQB1*06与惠普尔病相关,该研究结果支持遗传因素对于该疾病的易感性有所影响[17]。6、显微镜下结肠炎(Microscopic Colitis)(1)MC的病因涉及环境因素和遗传易感性。(2)吸烟是一个重要的促发因素,吸烟者发生MC平均要比不吸烟者早10年。(3)MC与HLA-DQ2或DQ1,3,HLA-DR3-DQ2单倍型和TNF2等位基因相关,无论是否有伴发的CeD[18]。(4)药物接触可能是一个诱发因素,并可能部分解释某些疾病相关因素。诱发MC的主要可疑药物包括阿卡波糖、阿司匹林和非甾体抗炎药、质子泵抑制剂(尤其是兰索拉唑)、雷尼替丁、舍曲林和噻氯匹定 [19]。(5)CC、LC和CG似乎都与CeD、自身免疫性甲状腺疾病以及关节炎有关,可能继发于菌群失调和GALT信号异常。7、Poncet’s病(Poncet’s Disease)和卡介苗诱发的关节炎(Bacille Calmette-Guerin–Induced Arthritis)绝大多数结核病的肌肉骨骼表现的本质是化脓性的。但活动性结核病或应用卡介苗,也可引起非化脓性关节痛和良性关节炎,根据定义这类关节炎是反应性的,其本质是否为肠病源性的关节炎尚未确定。HLA-B27可能是BCG诱发的关节炎的易感因素[20]。分枝杆菌热休克蛋白(heat shock protein)65与这两种无菌性关节炎,以及其他类型的关节炎均有关联[21]。8、肠病毒和肝炎病毒相关性关节炎目前尚未发现与这类关节炎相关的遗传因素。肠道病毒可侵入关节,但几乎不能从关节液中分离出来[22]。免疫复合物介导的活化可能导致病毒性肝炎。这类免疫复合物优先在关节中沉积导致关节痛和关节炎。在丙型肝炎疾病中,经常观察到冷球蛋白沉积。
三、发病机制
1、炎症性肠病(1)IBD是因肠腔内的侵袭性因素和肠壁防御机制失衡所致。人们已经确定了IBD动物模型菌群失调的确切异常情况,其中有一些异常(但不是所有)也在人类IBD患者中得到了验证。研究发现菌群失调的特征是拟杆菌门(phyla)和厚壁菌门(Firmicutes)共生菌的多样性下降,而变形菌门(Proteobacteria)共生菌的含量增加[23-24]。对双胞胎的初步研究提示UC和CD的致病模式不同[25]。饮食因素和抗生素治疗可以引起IBD的致病性菌群失调。(2)在IBD中,构成第一道防线的IECs表现为防御素的生成减少。此外,IECs中I类主要组织相容性(class I major histocompatibility,MHC)样跨膜分子CD1d的表达也有所下降。而CD1d交联可促使IL-10形成,因此CD1d表达减少会使得IL-10的生成减少,进而加重炎症[26]。(3)IBD中还有一些其他的细胞因子紊乱:IL-1系统活化增加,IL-1Ra/IL-1比值下降;IL-17A上升,IL-17F在UC和CD中均上升;IL-33仅在UC中上升。另一方面,IL-22通过STAT信号促进IEC修复,而来源于先天性和适应性免疫系统的细胞均可产生TNF、IL-6和IFN-γ。TNF在发病机制中具有核心作用。图1展示了部分这些因子间的相互作用[27]。这些细胞因子紊乱可能是出现关节外表现的部分原因[28]。(4)肠道通透性增加已被确定为IBD发病机制中的重要因素[20,29]。1)从IBD肠腔回收的细菌被免疫球蛋白包裹,这些免疫球蛋白中部分是循环IgG[30]。组织液从炎性黏膜渗漏增加,使得补体结合IgG流出,这可能促使发生炎症反应,并进而使肠道通透性增加。针对细菌的免疫应答在CD和UC均会发生改变,但免疫应答的具体改变有所差异[31]。2)IBD中肠道通透性增加也受到遗传因素的影响。一项关于CD患者亲属的研究发现,这类人群的基础通透性是正常的,但在摄入乙酰水杨酸后肠道通透性异常增加[32]。3)环境因素对肠道通透性的影响可能部分是由细菌内毒素介导的。对鼠肠道的体外灌注研究表明,对肠道浆膜层应用内毒素会损害肠道屏障,而应用于黏膜层则不会引起损害[33]。因此,肠道吸收的细菌物质可能会加重已损伤屏障的破坏程度。(5)IBD肠外表现(extraintestinal manifestations,EIM)和并发症的发病机制涉及免疫细胞从肠道开始的迁移。1)正常情况下,携带肠道共生菌的迁移型DCs在肠系膜淋巴结(mesenteric lymph nodes,MLNs)中被清除,只允许已被降解的肠道微生物物质通过血液到达肝脏。2)在MLNs功能被限制的小鼠模型中,完整的肠道微生物首先在肝脏中开始被清除。因而肝脏可能是IBD中肠道与EIM之间的重要介质[29]。意料之中的是,遗传学因素会影响EIM的不同模式。我们可以发现共同的致病途径具有多态性,这可能部分解释临床表现的多样性[28]。