射血分数中间值型心力衰竭

射血分数中间值型心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）指左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）在 40%~49% 的心力衰竭。

2012 年欧洲心脏病学会（European society of cardiology，ESC）心力衰竭指南指出 LVEF 35%~50% 的患者处在“灰色地带”^[1]，这类患者很可能存在轻度心脏收缩功能下降；2013 年美国心脏学院（American college of cardiology，ACC）心力衰竭指南^[2]中提出 LVEF 40%~50% 的患者为未明确的中间组，经常由于其潜在危险因素和并发症接受和射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）类似的以指南为导向的药物治疗。LAM 等^[3]学者认为，LVEF 为 40%~49% 的心力衰竭患者占心力衰竭患者的 10%~20%，且具有独特的临床、超声心动图、血流动力学和生物标志物特征，首次建议用 HFmrEF 来描述此类患者。

《2016 年欧洲心脏病学会急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》^[4]中首次将 HFmrEF 作为一种新的心力衰竭分类单独列出，《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》也将其单独列出^[5]，然而考虑到 2016 年 ESC 心力衰竭指南并未给出确切的 HFmrEF 临床特征描述，也未给出 HFmrEF 患者治疗上的具体建议，2018 年澳大利亚/新西兰心力衰竭指南^[6]中并未采用 HFmrEF 的说法。

越来越多的证据表明 HFmrEF 似乎是介于 HFrEF 和 HFpEF 之间的临床状态，但在很多方面与 HFrEF 更相似，因此最近的欧美指南^[7-8]，都将其更名为射血分数轻度降低的心力衰竭 HFmrEF。

CHART-2^[9]的研究对 HFmrEF 的病因进行统计，缺血性心脏病、扩张型心肌病、高血压性心脏病、瓣膜性心脏病、肥厚性心肌病的所占比例分别为 52.9%、20.3%、14.3%、5.9%、1.3%。

中国心力衰竭中心注册研究^[10]和 China-HF 研究^[11]共同显示，我国心力衰竭病因中瓣膜病所占比例逐年下降，居于前两位的病因是冠心病和高血压，这与既往多项研究结果一致^[12-13]，提示随着我国人民物质生活水平不断提高，诸多慢性病如冠心病、高血压、糖尿病的患病率不断上升，疾病本身及其并发症所带来的危害也日趋严重。而感染依旧是心力衰竭发作的主要诱因，其次为心肌缺血及劳累。

一项研究对 HFmrEF、HFpEF 患者进行了 1 年死亡率病因分析：缺血性心脏病所占比例分别为 49%、24%，高血压病为 56%、67%，房颤为 18%、32%^[14]。上述数据表明与 HFpEF 患者相比，HFmrEF 患者中病因为缺血性心脏病和高血压性心脏病的占比更高，而且由于 HFpEF 患者的可逆因素较多，HFmrEF 的死亡率也更高^[15]。但 HFmrEF 患缺血性心脏病的概率与 HFrEF 相似，但前者更易伴有高血压和糖尿病等疾病^[15]。所以 HFmrEF 在病因方面可能与 HFrEF 相似，预后可能更接近 HFpEF。

缺血性心脏病

不同研究中由于心力衰竭患者的来源、入选标准、经济发展水平等存在不同，因此缺血性心脏病在心力衰竭患者中的比例不同，但均显示 HFmrEF 组中缺血性心脏病的比例较高，高于 HFrEF 组和 HFpEF，在亚洲更明显^[16-19]。

高血压

多项研究均提示 HFmrEF 中高血压的比例介于 HFrEF 和 HFpEF 之间^[16-18]。

系统性炎症早已被认为是急性和慢性心力衰竭的共同病理生理学特征^[30-31]。HFmrEF 患者与炎症以及脂质代谢相关，值得进一步研究。

虽然在心力衰竭的发生发展过程中，炎症起到了重要作用，但在最近的 COACH 研究^[32]和 BIOSTAT-CHF 研究^[33]中发现，HFpEF 患者与炎性标志物存在更强的关联，这可能与 HFpEF 患者糖尿病、心房颤动、高血压、甚至恶性肿瘤等疾病患病率较高相关；HFrEF 患者则与细胞增殖相关生物标志物联系更紧密；而 HFmrEF 患者的生物标志物特征被发现介于 HFpEF 和 HFrEF 之间，其中纤溶酶原尿激酶受体、信号转导和转录激活剂-1、转录因子 AP-1 和白介素-1β 可能是其核心生物标志物。

心外膜脂肪组织位于心肌和心包膜脏层之间，直接接触冠状动脉，可分泌大量脂肪因子。最近一项研究表明，HFmrEF 和 HFpEF 患者心外膜脂肪体积较对照组（年龄、性别、体质指数与心力衰竭患者相似）偏高，而心外膜脂肪组织与合并心房颤动、2 型糖尿病以及与心肌损伤的生物标志物相关，这与 HFmrEF 和 HFpEF 患者的临床特征相似^[34]。

心力衰竭时，心脏器官水平代偿不能满足机体代谢需要，便会激活神经内分泌代偿机制。神经内分泌激活近年来一直在心力衰竭领域被广泛提及，其机制较为复杂，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经-儿茶酚胺系统等。

早期研究已证实 β-受体阻断剂通过阻断交感神经活性在 HFrEF 患者治疗中发挥了确切疗效^[35]。

近期一项研究发现，根据血去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）水平评估的交感神经活性与全 LVEF 值频谱心力衰竭患者的全因死亡率和心血管死亡率显著相关；与 HFrEF 相比，HFpEF 和 HFmrEF 患者的血 NE 水平偏低，且 NE 与心血管死亡率的相关性最强的是 HFmrEF 组，最弱的是 HFpEF 组^[36]。

在 TIME-HF 研究^[20]中，HFrEF 组和 HFmrEF 组氨基末端脑钠肽前体（amino terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）水平升高相似，显著高于 HFpEF 组；此外，与标准药物治疗相比，NT-proBNP 引导治疗（将 NT-proBNP 降至年龄校正的参考值两倍以下）在 HFrEF 和 HFmrEF 患者中展现出了明显而相似的益处，而在 HFpEF 患者中却未获得显著改善。

综上，在现有的研究中，HFmrEF 的病理生理学机制涉及炎症、代谢、神经内分泌激活等机制，总体表现介于 HFpEF 与 HFrEF 之间，但仍然未完全明确，需要更多的研究来证实其内在机制。