咳嗽

成人咳嗽按病程划分可分为急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽，具体参见表 1。

慢性咳嗽的特殊类型

不明原因慢性咳嗽

有一部分慢性咳嗽患者即使进行了全面检查、治疗之后，病因仍无法明确，称之为不明原因慢性咳嗽（unexplained chronic cough，UCC）或特发性咳嗽。

难治性慢性咳嗽（chronic refractory cough，CRC）是指咳嗽时长>8 周，①经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽；②经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗，咳嗽仍不能缓解的慢性咳嗽；③部分有慢性咳嗽病因的检查证据，但治疗效果差，咳嗽持续的慢性咳嗽。

干咳；

湿咳（每天痰量>10 mL）。

常见病因包括急性上呼吸道感染和急性气管-支气管炎。传染病流行期间，新型冠状病毒感染、严重急性呼吸综合征等也可成为急性咳嗽的重要病因。

哮喘、慢性支气管炎和支气管扩张等原有疾病的加重、环境因素或职业因素暴露也可成为急性咳嗽的病因。

最常见的原因是感染后咳嗽（post infection cough，PIC），其次为咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）、嗜酸粒细胞性支气管炎（eosinophilic bronchitis，EB）、上气道咳嗽综合征/鼻后滴漏综合征（upper airway cough syndrome，UACS/Post-nasal drip syndrome，PNDS）等。

大气污染、季节因素、饮食因素、职业因素、变应原、吸烟、女性、高龄、肥胖、合并支气管哮喘/慢性阻塞性肺疾病/胃食管反流病/支气管扩张症等均是慢性咳嗽的危险因素^[1-3]。大多数慢性咳嗽患者通常会发现一种或多种病因。

常见病因

常见病因包括 CVA、UACS、EB、胃食管反流性咳嗽（gastroesophageal reflux cough，GERC）和变应性咳嗽（allergic cough，AC），上述疾病占慢性咳嗽病因的 70%~95%^[4-7]。国内的多中心调查显示，CVA 占比最高，达 32.6％，随后分别是 UACS 及 EB^[8]。近年研究提示，随着生活方式等改变，我国 GERC 的比例有上升趋势^[9]。

少见和罕见原因

少见和罕见咳嗽病因所占比例很少，但涉及病因繁多，可由气道压迫、浸润、阻塞或扭曲等任何病理状况引起，如包括慢性支气管炎、支气管扩张症、气管-支气管结核、支气管肺癌、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、囊性纤维化和结节病。表 2 列举了一些国内报道的慢性咳嗽少见和罕见病因^[10]。

据统计全球成人慢性咳嗽的患病率为 9.6%，欧美国家的患病率高于亚洲^[15]。

一项纳入了 1980 至 2013 年间发表的 90 项研究的荟萃分析发现，慢性咳嗽总体患病率约为 10%，高收入国家（大洋洲为~18%，欧洲和美洲为~11-12%）高于低收入国家（非洲和亚洲为~2-4%）^[16]。这些差异可能反映了空气污染、吸烟习惯以及合并症的地区间差异。

意大利的两项电话调查显示慢性咳嗽患病率略高（~14-18%），且在过去几十年中呈上升趋势^[17-18]。意大利慢性咳嗽的流行病学和临床特征似乎与世界其他地区相似^[19-20]。

我国尚无全国性流行病学调查，不同研究显示慢性咳嗽的患病率为 2%-28.3%^[21]。最近的一项调查证实，在 9824 名 45 岁及以上普通人群中，慢性咳嗽患病率为 10%，前瞻性观察研究发现，总体发病率约为每 1000 人年 11 例^[22]。国内呼吸专科门诊中，慢性咳嗽患者占 1/3 以上^[1,23]。

慢性咳嗽随着年龄的增长而增加，在第 8 个十年达到~14.5% 的峰值。国内慢性咳嗽患者以 30~40 岁年龄段最多，男女比例接近；而欧美国家以 50~60 岁年龄段最多^[24]，且女性比例明显高于男性。

我国的全国多中心慢性咳嗽病因调查显示，不明原因咳嗽的慢性咳嗽患者比例约为 8.4%^[25]；难治性慢性咳嗽可发生于任何年龄，国内多见于中年人，男女比例相当，但欧美以老年女性为主^[26]。

咳嗽对患者和社会造成沉重的经济负担。频繁就医、各种检查、大量使用镇咳药物与抗菌药物是咳嗽患者支出的最主要原因，咳嗽亦是抗菌药物滥用的重灾区。在美国，因急性咳嗽导致的年均经济损失高达 90 亿美元；在英国，因急性咳嗽导致的年均经济损失达 9.79 亿英镑^[27]。在我国，感冒止咳药年销售量位居零售药店榜首，2016 年销售额高达 516 亿元^[1]。

咳嗽反射弧由咳嗽外周感受器、迷走传入神经、咳嗽高级中枢、传出神经及效应器（膈肌、喉、胸部和腹肌群等）构成。咳嗽感受器、传入神经以及高级中枢的任一环节受到影响，都有可能导致咳嗽的发生。以迷走神经为传入通路的不自主咳嗽反射和经大脑皮层启动的自主咳嗽（如咳嗽冲动^[28]）参与了咳嗽的发生发展（见图 1）。咳嗽的冲动或感觉是当气道内的咳嗽感受器受到刺激时，在咳嗽发生之前产生的一种感觉。

当病理状态下气道壁表层的咳嗽感受器的敏感性增加时，即使微弱的刺激也会引发咳嗽（见图 2-A）。

咳嗽高敏感性是慢性咳嗽重要的临床与病理生理学特征，其机制与瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）通路如瞬时受体电位香草酸亚型 1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）以及瞬时受体电位锚蛋白亚型 1（transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1）激活、气道炎症、神经通路及咳嗽中枢的易化有关^[29-34]。

咳嗽敏感性增高包括外周咳嗽敏感性增高与中枢咳嗽敏感性增高。中枢咳嗽敏感性增高是慢性咳嗽，特别是难治性慢性咳嗽与咳嗽高敏综合征的重要机制^[31]。据报道，自发性或治疗后的咳嗽缓解可改善咳嗽感受器的敏感性^[35-36]。

由于咳嗽感受器广泛分布于喉、气管、食管下段、胸膜、心外膜和外耳^[37]，因此即使非气道疾病也可能发生病理性咳嗽。消化、心血管、耳鼻喉等系统的疾患均可引起慢性咳嗽。

气道壁深层的气道平滑肌的收缩通过 Aδ 纤维触发咳嗽反射（见图 2-B）^[38]。这种平滑肌收缩的咳嗽是支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）的特征。据推测，当气道上皮中的咳嗽感受器受到收缩刺激时，就会发生气道收缩所致的咳嗽。其也可能通过刺激平滑肌内而不是气道上皮的 Aδ 受体而发生咳嗽。然而，这一假说尚未在人体中得到证实。

气道壁表层咳嗽感受器敏感性所触发的咳嗽与气道壁深层气道平滑肌收缩所触发的咳嗽是不同的。最近，已经证实了前者在哮喘病理状态中的作用^[39]，且药物治疗可改善症状^[40-41]。

β2 受体激动剂具有最强的支气管扩张作用，但对咳嗽感受器的敏感性或咳嗽中枢无抑制作用^[5,42]，且对于无平滑肌收缩的急性感染性咳嗽无镇咳作用^[43]。平滑肌收缩所致的咳嗽反应在支气管哮喘和 CVA 之间可能存在差异^[44-45]。