1、球状带(ZG)位于肾上腺皮质的最外层,拥有合成 ALD 的关键基因(CYP11B2)和酶(醛固酮合酶)(见图 1)。2、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)和其他神经肽所起的作用不大。钾(K+)和 Ang II 是主要的醛固酮调节剂。钾可以在不依赖 Ang II 的情况下对 ALD 进行调节。肾素-血管紧张素-醛固酮(renin-angiotensin-aldosterone,RAA)轴是一个可以严格调节钠(Na+)、钾、水、细胞外液(extracellular fluid,ECF)量及血压的反馈系统。灌注减低会触发肾小球旁器的致密斑细胞分泌肾素,肾素可以使肝细胞源性的蛋白血管紧张素原裂解,形成血管紧张素 I(angiotensin I,Ang I)。血管内皮中的血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)可将 Ang I 转化为 Ang II,而 Ang II 是醛固酮生成和释放的最强效刺激物。5、阿米洛利(此药品名译文来自 NMPA)敏感钠离子通道(上皮钠离子通道,epithelial sodium channel,ENaC)位于远端肾小管和集合管上皮细胞。这些通道由三个亚基α、β和γ组成。醛固酮可通过细胞内核受体家族的盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor,MR)介导基因组(ENaC 基因转录)和非基因组(减少 ENaC 降解并因此增强 ENaC 表面表达)的效应。ENaC 有助于非依赖性钠离子的被动重吸收。除肾脏外,MR 还存在于远端结肠、汗腺、唾液腺、气道、眼睛、以及非上皮心血管和中枢神经组织的上皮细胞中[3]。6、皮质醇和醛固酮与 MR 的亲和力相同。尽管皮质醇水平较高,但肾小管中的 2 型 11β-羟基类固醇脱氢酶(11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 2,11β-HSD2)可将活性皮质醇转化为无活性皮质酮,从而使醛固醇可以主导受体结合[4-6]。
流行病学
1、选择性 HA 先天性病因的患病率较低,且 I 型 PHA AD 患病率低于 1:80,000。遗传性 I 型 PHA 的某些病因可能在特定种族人群中出现的频率更高。2、住院患者、1 型糖尿病或镰状细胞病儿童患者、1 型或 2 型糖尿病成人患者以及在使用多种已知对 RAA 轴有影响的药物的老年人中,获得性病因更为常见。因原发性醛固酮增多症行肾上腺切除术后,出现对侧肾上腺抑制的概率估计约为 5%。3、实体器官移植后,使用钙调神经磷酸酶抑制剂的受者出现高钾血症的频率升高,估计在 40%-70%之间[7]。
4、儿童 HA 很少见,但正确及时的识别可挽救生命。
病理生理学
1、合成缺陷
(1)在早产儿中,尽管使用了适量的血管紧张素刺激,但肾上腺合成途径的延迟成熟仍会导致 HA,这在 VPT 婴儿中最为明显。这是由于(CYP11B1)11β-羟化酶的活性降低,到第 3 天可有所改善[8]。(2)醛固酮不足可由肾素分泌缺陷、血管紧张素生成缺陷或醛固酮合成或释放缺陷引起。在醛固酮合成的主要缺陷中,会出现肾素和 Ang II 代偿性增加,从而导致高肾素 HA,如醛固酮合成酶缺陷(CYP11B2)、因原发性醛固酮增多症行单侧肾上腺切除术后正常对侧腺体 ALD 分泌的长期抑制,以及停用长期使用的具有盐皮质激素活性的物质。例如,嚼用烟草、口腔清新剂和草药中使用的甘草[9]。在危重患者中,长时间接受 ACTH 刺激外加因危重疾病而释放的细胞因子,醛固酮合成酶的活性会降低,从而导致高肾素 HA 和肾上腺皮质醇增多症。2、释放缺陷
在低肾素 HA 或Ⅳ型 RTA 中,肾素产生减少,随之出现 HA。肾素的产生依赖于交感神经的刺激,而自主神经病变导致肾素释放缺陷。伴随肾脏疾病、RAA 轴药物影响、无活性肾素产生、β-受体敏感度的降低和前列腺素的合成缺陷,均会使病情恶化。典型患者为年龄在 60-80 岁之间,患糖尿病和轻度至中度肾病,正在使用对 RAA 有影响的药物,并表现为无症状高钾血症、低钠血症和阴离子间隙正常的高氯性酸中毒。血清 ALD 较低。同样,在 HIV 患者中,病毒性肾上腺炎、肾病和甲氧苄啶也是促成因素。3、药物刺激
(1)β受体阻滞剂会使肾素的产生减少,而 NSAID 会抑制环氧合酶并阻止肾素释放。(2)ACE 抑制剂会使 Ang II 的产生减少。ARB 阻断 Ang II 的刺激作用并阻止分泌 ALD。螺内酯(此药品名译文来自 NMPA)能抑制 ALD 生物合成,并能竞争性地抑制 MR 受体。阿米洛利和甲氧苄啶阻断肾小管中的 ENaC,提高保钾排钠的能力。氨苯蝶啶(此药品名译文来自 NMPA)是一种作用于 ALD 的保钾利尿剂,独立于远端曲管(distal convoluted tubule,DCT)中的离子交换位点。常规肝素和低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)使 ALD 的产生和释放减少,环孢素(此药品名译文来自 NMPA)和钙通道阻滞剂亦如此。LMWH 降低了 ZG 对 Ang II 的敏感度。用于库欣病和其他癌症的酮康唑(此药品名译文来自 NMPA)等药物会影响肾上腺合成途径的三个轴,并使 Ang II 的作用减弱。多巴胺(此药品名译文来自 NMPA)强有效地抑制 ALD 的产生。在某种情况下,急救护理时和多巴胺激动剂治疗过程中增加多巴胺的使用会引起 HA。4、醛固酮抵抗
临床表现1、症状(1)PHA AD 儿童患者的病情较轻,仅限于肾脏,且随着年龄增长病情可能会有所改善。(2)然而,PHA AR 儿童患者的病情较重,会出现累及汗腺和唾液腺的疾病,还会出现频繁的呼吸道感染、皮疹、眼部症状如睑板腺分泌物滞留以及在新生儿期出现呼吸窘迫[11]。PHA AR 儿童患者的病情不会随着年龄增长而有所改善,并可能需要频繁住院接受综合治疗。(3)产前检查时发现羊水过多可能是提示存