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早产儿代谢性骨病

文献评审 2022-01-01·最新修订 2022-06-27

李恒元审核专家
骨肿瘤科浙江大学医学院附属第二医院

基础知识

定义

1、早产儿代谢性骨病（metabolic bone disease of prematurity，MBDP）是指由于早产儿体内钙、磷及有机蛋白质基质含量不足或骨代谢紊乱所致，以骨矿物质含量减少、类骨质不完全矿化为特征的一类骨骼疾病。

2、其本质是早产儿骨矿物质含量不能满足骨骼正常生长发育所需。

3、可伴随血生化和影像学改变，如低磷血症、高碱性磷酸酶血症和骨骼矿化不足的影像学等表现¹。

4、胎儿宫内 80%矿物质储备发生在妊娠 24~40 周，高峰期在 34 周；至足月时，矿物质储备量钙约 20 g（沉积率为每日 100~120 mg/kg）、磷约 10 g（沉积率为每日 50~65 mg/kg）²。胎儿维生素 D 的储备依赖于母体的 25 羟基维生素 D^{[25（OH）D]}水平，足月时维生素 D 仅达到母体水平的 50%~70%³。

病因

1、高危因素

（1）产前高危因素

孕妇维生素 D 水平过低、使用硫酸镁>5 d、胎盘功能不全、绒毛膜羊膜炎、先兆子痫和胎儿宫内生长受限等（C 级证据，弱推荐）。

（2）生后高危因素

男婴、胎龄<32 周和/或出生体重<1500 g 的极/超低出生体重早产儿、钙/磷/维生素

D 补充不足、单纯母乳喂养（C 级证据，弱推荐）。

（3）病理性高危因素

早产儿合并支气管肺发育不良、坏死性小肠结肠炎、胆汁淤积性肝病等，使用糖皮质激素、甲基黄嘌呤类药物、袢利尿剂、苯巴比妥、苯妥英钠等，延迟建立肠内营养，肠外营养治疗时间>4 周和制动>4 周（B 级证据，弱推荐）。

（4）美国肠内肠外营养协会临床指南指出，孕妇维生素 D 补充不足（5~7 d）是 MBDP 的高危因素；胎盘炎症如绒毛膜羊膜炎、胎盘功能不全如宫内生长受限和先兆子痫等使胎盘功能受损，胎儿骨量减少，导致生后 MBDP 发生风险增加。

发病机制

宫内较高的雌激素、降钙素及较低的甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）环境，可促进胎儿高血钙状态，有利于骨构造和皮质下骨的形成，使骨矿物质密度持续高效增加。由于早产儿提前出生，矿物质转运突然中断，激素水平骤然变化，生后早期肠内外营养中钙、磷和维生素 D 的补充不足或钙磷比例不当，以及各种并发症影响钙、磷和维生素 D 的代谢等。

1、男婴

男婴肾脏发育相对不成熟和雌激素水平相对低下，肾小管磷排泄增加和重吸收减少，更易罹患 MBDP。

2、单纯母乳喂养

母乳中维生素 D 含量仅 25~50 IU/L，未经强化的足量母乳喂养（每日 180~200 mL/kg）只能提供同胎龄胎儿钙磷宫内获得量的 1/3，母乳中钙磷含量不能满足早产儿骨矿化需求。故使用足月儿配方奶或其他未强化钙、磷和维生素 D 的特殊配方奶喂养等均会增加 MBDP 的发生率^4-5。

2、肠外营养治疗

在实施肠外营养过程中，由于受钙磷溶解度低、温度不稳定、配制方法的不同及液体限制等多种因素的影响，钙磷的生物利用度难以维持充足的骨矿化需要量；玻璃瓶包装的葡萄糖酸钙存在铝污染问题⁶。研究显示，接受肠外营养治疗>4 周的早产儿骨骼内铝含量是对照组的 10 倍，铝过多沉积于骨骺表面，影响成骨细胞活性，可降低青春期脊柱骨矿物质含量和骨小梁面积⁷。

3、特定药物

糖皮质激素、甲基黄嘌呤类药物和袢利尿剂等可增加破骨细胞活性，抑制成骨细胞增殖，减少胃肠道对钙的吸收，促进肾小管对钙的排泄；苯巴比妥、苯妥英钠可增加 25（OH）D 的分解代谢，从而增加 MBDP 的发生风险⁵。

4、早产儿制动

研究显示，NICU 新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）中的早产儿制动>4 周，且由于早产儿失去了在宫内对抗子宫壁的主动运动刺激，从而抑制成骨细胞增殖，增加破骨细胞活性，导致骨质吸收和尿钙排泄增加，骨矿物质含量和密度分别减少 11%（P=0.06）和 14%（P=0.02），使 MBDP 发生风险增加⁸。

5、合并症

早产儿罹患胆汁淤积性肝病、坏死性小肠结肠炎尤其是术后、支气管肺发育不良等均会造成钙、磷和维生素 D 的吸收不良和消耗增加。

流行病学

目前国内外缺乏 MBDP 筛查、诊断及防治的统一标准，故 MBDP 的确切发病率尚不清楚⁹。

1、胎龄<32 周早产儿的骨矿物质含量比足月儿低 25%~70%，且胎龄越小，出生体重越低，MBDP 发病率及严重程度越高^10-11。

2、国内外相关研究显示，超低出生体重（extremely low birth weight，ELBW）早产儿的 MBDP 患病率为 50%左右；极低出生体重（very low birth weight， VLBW）早产儿的 MBDP 患病率为 20%~30%，其中 17%~34%可发生自发性肋骨或长骨骨折^10-13。

3、男婴肾脏发育相对不成熟和雌激素水平相对低下，肾小管磷排泄增加和重吸收减少，更易罹患 MBDP^13-14。

4、研究显示，有强化营养指征的早产儿给予持续纯母乳喂养者 MBDP 发生率为 40%，而早产儿配方奶喂养者 MBDP 发生率仅为 16%^15-16。国内多中心调查结果显示，胎龄<32 周早产儿纯母乳、强化母乳、早产儿配方奶、混合喂养组 MBDP 发生率分别为 27.8%、19.4%、13.4%、21.8%¹⁰。

诊断

辅助检查1、血生化指标临床常用的血生化指标为血清钙、磷、ALP、 PTH 和 25（OH）D。（1）血钙体内血钙水平受降钙素和 PTH 共同调节。血钙降低时，机体在 PTH 调节下通过动员骨钙维持血钙水平，当机体缺钙时血钙可正常或偏高，MBDP 晚期骨钙储备耗竭时才出现血钙降低，所以血钙对 MBDP 早期诊断无价值。（2）血磷血磷浓度可较好反映骨磷储备状况，血磷持续降低提示磷摄入不足和骨质疏松的风

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诊断
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鉴别诊断
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治疗
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其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2022-01-01

1. Rustico SE, Calabria AC, Garber SJ. Metabolic bone disease of prematurity[J]. J Clin Transl Endocrinol, 2014, 1(3): 85-91. DOI: 10.1016/j. jcte.2014.06.004.

2. Rigo J, Pieltain C, Salle B, et al. Enteral calcium, phosphate and vitamin D requirements and bone mineralization in preterm infants[J]. Acta Paediatr, 2007, 96(7): 969-974. DOI: 10.1111/ j.1651-2227.2007.00336.x.

3. Kołodziejczyk A, Borszewska-Kornacka MK, Seliga-Siwecka J. Monitored supplementation of vitamin D in preterm infants (MOSVID trial): study protocol for a randomised controlled trial[J]. Trials, 2017, 18(1): 424. DOI: 10.1186/s13063-017-2141-y.

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文献评审 2022-01-01·最新修订 2022-06-27

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定义

2、其本质是早产儿骨矿物质含量不能满足骨骼正常生长发育所需。

3、可伴随血生化和影像学改变，如低磷血症、高碱性磷酸酶血症和骨骼矿化不足的影像学等表现¹。

病因

1、高危因素

（1）产前高危因素

孕妇维生素 D 水平过低、使用硫酸镁>5 d、胎盘功能不全、绒毛膜羊膜炎、先兆子痫和胎儿宫内生长受限等（C 级证据，弱推荐）。

（2）生后高危因素

男婴、胎龄<32 周和/或出生体重<1500 g 的极/超低出生体重早产儿、钙/磷/维生素

D 补充不足、单纯母乳喂养（C 级证据，弱推荐）。

（3）病理性高危因素

发病机制

1、男婴

男婴肾脏发育相对不成熟和雌激素水平相对低下，肾小管磷排泄增加和重吸收减少，更易罹患 MBDP。

2、单纯母乳喂养

2、肠外营养治疗

3、特定药物

4、早产儿制动

5、合并症

早产儿罹患胆汁淤积性肝病、坏死性小肠结肠炎尤其是术后、支气管肺发育不良等均会造成钙、磷和维生素 D 的吸收不良和消耗增加。

流行病学

目前国内外缺乏 MBDP 筛查、诊断及防治的统一标准，故 MBDP 的确切发病率尚不清楚⁹。

1、胎龄<32 周早产儿的骨矿物质含量比足月儿低 25%~70%，且胎龄越小，出生体重越低，MBDP 发病率及严重程度越高^10-11。

3、男婴肾脏发育相对不成熟和雌激素水平相对低下，肾小管磷排泄增加和重吸收减少，更易罹患 MBDP^13-14。

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1. Rustico SE, Calabria AC, Garber SJ. Metabolic bone disease of prematurity[J]. J Clin Transl Endocrinol, 2014, 1(3): 85-91. DOI: 10.1016/j. jcte.2014.06.004.

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