泪腺上皮性肿瘤

泪腺上皮性肿瘤（Epithelial tumours of the lacrimal gland）是来源于泪腺上皮的良性和恶性肿瘤的统称。

1、种族和地区均未被报道为泪腺上皮肿瘤发展的易感性因素^1-5。然而，由于这种肿瘤的罕见性，这种差异可能无法被检测到⁶。

2、目前研究不能证明外源性危险因素存在于泪腺肿瘤^7-8。

1、概述

已证明泪腺上皮性肿瘤的基因全景包括反复出现的肿瘤特异性突变和基因融合，这可能成为未来的治疗目标^9-11。最具研究前景的变异是在大多数腺样囊性癌中发现的融合致癌基因 MYB-NFIB^12-13。

（1）Bell 等人¹⁴利用新一代测序技术，在原发性泪腺癌中发现 46%（10/24）的受测样本存在 KRAS 突变，8%（2/24）存在 NRAS 突变，13%（3/24）存在 MET 突变和 4%（1/24）存在 PIK 3 CA 突变的样本。

（2）在 16 例纳入该研究的腺样囊性癌患者中，发现癌症相关的突变数量最多。在 16 例泪腺腺样囊性癌患者中，发现 7 例患者存在 8 个癌症相关突变，包括 5 例患者的 KRAS 突变，1 例患者的 MET 突变和 1 例患者的 NRAS 突变。

2、多形性腺瘤、多形性腺瘤癌变和腺样囊性癌

近期，研究已证明泪腺上皮性肿瘤的特征性表现是重复出现肿瘤特异性基因变异，这些变异可能用于诊断，但将来也可能用作治疗靶点^9-11。在大多数腺样囊性癌中发现的融合致癌基因 MYB-NFIB 是最具研究前景的变异^12-13。（1）MYB-NFIB 融合由 6 号染色体和 9 号染色体之间的易位 t（6;9）（q 22-23;p 23-24）导致¹²。

1）融合导致 MYB 致癌基因被激活。原癌基因 MYB 是一种转录因子基因，调控数千个对癌症发展至关重要的基因，包括细胞生长、转录调节、细胞凋亡和细胞周期控制¹⁵。

2）在正常腺体细胞中，MYB 不表达，但在腺样囊性癌中 MYB RNA 和蛋白高度表达^10,12。此外，已证明一些已知的 MYB 靶基因还在蛋白质水平上高度表达¹⁰。

3）综上所述，MYB 激活既是腺样囊性癌的标志性事件，也是致癌过程中的关键事件。

（2）在大多数病例中，MYB 激活由 MYB-NFIB 融合引起；然而，还存在其他 MYB 激活机制，如 MYB 基因位点的选择性增益¹⁰。

（3）不仅在泪腺腺样囊性癌中发现存在 MYB-NFIB 的表达，而且还证实在许多不同解剖位置的腺样囊性癌中也存在该基因的表达^12-13。

（4）关于对多形性腺瘤癌变的致癌过程重要的遗传变异，仍有许多未解之谜。已证实泪腺多形性腺瘤癌变存在涉及 NFIB 和 PDGFB 的复发性增益；然而，在得出任何明确的结论之前，还需要开展更多研究⁹。

2、黏液表皮样癌

大多数肿瘤在 11 号染色体和 19 号染色体之间存在 t（11:19）（q 21;p 13）复发性易位¹⁶。这种易位导致融合致癌基因 CRTC 1-MAML 2。研究表明，在融合阳性肿瘤中，CRTC 1-MAML 2 融合蛋白是肿瘤细胞生长的必要条件。研究已经证明，CRTC 1-MAML 2 融合存在于大量不同解剖位置的黏液表皮样癌中，这些位置包括涎腺、肺、甲状腺、宫颈和泪腺¹¹。

3、嗜酸细胞瘤和嗜酸细胞癌

发病机制尚不明确，很少发现染色体畸变¹⁷。已在嗜酸细胞瘤中观察到线粒体呼吸链复合物 1 的 mtDNA 成分突变¹⁶。尚无泪腺嗜酸细胞瘤的细胞遗传学研究。

4、导管癌

在调查的病例中，75%的导管癌显示 HER 2 基因扩增^18-19。除 HER 2 基因畸变外，唯一一例有多种基因畸变遗传特征的病例，其畸变包括 PTEN 和 CDKN 2 A 的缺失突变和失活突变，以及 HRAS 的激活突变¹⁸。

5、神经内分泌癌

尚不清楚泪腺神经内分泌癌的遗传学背景，但其涎腺对应物存在大量的大染色体畸变^20-21。Merkel 细胞癌由阳光或 Merkel 细胞多瘤病毒（Merkel Cell Polyomavirus，MCV）感染引起，免疫力低下的个体风险增加²¹。

6、淋巴瘤

（1）在高达 25%的患者中检测到与眼附属器 EMZL 相关的最常见的易位 t（14;18）（q 32;q 21）²²。其他不太常见的染色体易位包括 t（14;18）（q 32;q 21）和 t（3;14（p 14.1;q 32）²³。已在 80%的原发性眼附属器 FL 中检测到 FL 的遗传标志 t（14;18）（q 32;21）^23-24。

（2）套细胞淋巴瘤的特征是 t（11;14）（q 13;q 32）导致 IGH 和 CCND 1 基因的并列²⁵。然而，MCL 携带额外的致癌性突变，涉及 DNA 损伤反应途径和细胞周期调节基因，视为恶性转化的必要条件²⁶。

1、发病率

泪腺肿瘤较为罕见，在人群中每年的发病率低于 1/1000000²⁷。泪腺肿瘤占所有眼眶占位性病变的 6%-12%， 22～28%为原发性泪腺上皮性肿瘤^28-32。

（1）最常见的肿瘤是良性多形性腺瘤（Pleomorphic adenoma，PA），约占上皮肿瘤的 50%^1-2,29,32 。还有其他泪腺良性肿瘤，如大嗜酸粒细胞瘤（甲状腺）、肌上皮性肿瘤和沃辛瘤。然而，它们非常罕见，每种肿瘤实体仅有少数病例报告³³。

（2）50%的原发性上皮肿瘤是恶性的。

1）最常见的是腺样囊性癌（Adenoid cystic carcinoma，ACC）占 20 ～30%；

2）多形性腺瘤癌变（Carcinoma ex pleomorphic adenoma，Ca-ex-PA）占 10%；

3）未明确规定的腺癌（not otherwise specified，NOS）占 5-10%³⁴

4）黏液表皮样癌（Mucoepidermoid carcinoma，MEC） 在唾液腺肿瘤中常见，原发于泪腺者较少，占 1～2%^1-3,30；

5）其他上皮肿瘤也有报道，但非常罕见，只有少数单独病例报道^35-36，最常见的是鳞状细胞癌、皮脂癌和导管腺癌³⁷。

2、年龄差异

泪腺肿瘤可能发生在所有年龄的患者，这在很大程度上取决于肿瘤的类型。与主要发生在老年患者的泪腺淋巴瘤不同³⁸，上皮肿瘤是一种中年人的疾病。PA 通常出现在平均年龄为 40 岁的患者中；然而，它也发生在儿童和 80 岁以上的患者中³⁵。ACC 患者通常在 40 多岁时确诊，但也有一小部分患者在青少年时期被诊断³⁹。Ca-ex-PA、MEC 和 NOS 腺癌患者的平均发病年龄均约为 50 岁^1-3。女性诊断 MEC 的概率略高（3:2），在男性中更常见腺癌，而 PA、ACC 或 Ca-ex-PA 则没有明显的性别倾向^40-41。

3、种族和地区

唾液腺肿瘤中，除了 MEC 和 ACC 外，其他所有肿瘤在白人中发现的频率都高于黑人和亚洲人⁶。同样，临床研究也不能证明外源性危险因素存在于泪腺肿瘤，虽然对唾液腺肿瘤的此类报告也很少，但电离辐射和烟草被认为与某些唾液腺癌亚型的致癌过程有关^7-8。

良性泪腺上皮性肿瘤以泪腺多形性腺瘤最为常见，恶性者主要为腺样囊性癌、多形性腺癌及腺癌，其中以腺样囊性癌最为常见。