可逆性后部脑病综合征

可逆性后部脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES）是指存在肾功能衰竭、血压波动、细胞毒性药物、自身免疫性疾病和先兆子痫或子痫的情况下，伴有急性神经系统症状（例如，癫痫发作、脑病、头痛和视觉障碍）的患者发生的可逆性皮质下血管源性脑水肿紊乱的一种疾病。PRES是由突然的血压变化或细胞因子对内皮细胞的直接作用导致的内皮损伤引起的，会导致血脑屏障被破坏和脑水肿。

PRES通常由重度急性动脉高血压或血压波动引起，但也可由免疫抑制剂药物造成的直接内皮损伤、自身免疫性疾病或在子痫背景下引起。

1、急性高血压可通过多种机制导致内皮功能障碍和血脑屏障破坏，即使高血压程度没有超过典型的自动调节范围¹。或者，高血压可能是由于全身毒性反应引起内皮功能障碍进而导致的脑灌注不足而出现的一种反应。然而，该假设无法解释高血压通常先于PRES症状发展的发现²。血压的显著波动，而不是绝对血压升高，可能先于该综合征发生³，甚至败血症和低血压患者也可能发生PRES⁴。患者的平均基线血压，血压成比例升高，和变化发生的速度可能都是血脑屏障会否破坏以及随后的血管源性水肿是否发生的重要影响因素。

2、除了突发性高血压引起的损伤外，内皮功能障碍也可能由过多的循环细胞因子的直接作用引起⁵。炎症反应期间免疫系统疾病中淋巴细胞和单核细胞的激活导致细胞因子释放（例如，肿瘤坏死因子[TNF]α、白细胞介素[IL]1和干扰素[IFN]γ）。这些细胞因子激活内皮细胞分泌血管活性因子，增加血管通透性，导致间质性脑水肿（图1）。TNFα和白细胞介素1诱导粘附分子（例如细胞内粘附分子1[ICAM-1]、血管细胞粘附蛋白1[VCAM-1]、E-选择素等）的表达，使其能够与外周白细胞相互作用，并作为内皮细胞活化的标志物。此外，TNFα诱导血管内皮生长因子（VEGF）表达，这对增加血管通透性至关重要。PRES中的免疫系统活化也会引起细胞因子释放，如TNFα，其可上调VEGF的表达⁶。先兆子痫和子痫（与PRES密切相关的疾病）中VEGF-A的浓度增加⁷。

3、近半数PRES患者有自身免疫性疾病史^3,8-9。特异性疾病包括但不限于系统性红斑狼疮、血栓性血小板减少性紫癜、甲状腺功能减退症、硬皮病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎、类风湿性关节炎、干燥综合征、结节性多动脉炎、肉芽肿伴多血管炎和视神经脊髓炎^8,10-12。

4、器官移植后、治疗恶性肿瘤使用的免疫抑制剂或细胞毒性药物是已知的PRES触发因素。在使用这类药物数月后，尽管血清药物浓度正常，患者也可发生该综合征¹³。内源性血管活性物质内皮素、低镁血症和高血压可能促进环孢素的神经毒性作用。通常触发PRES的有关药物包括他克莫司（但很少有西罗莫司）和拮抗VEGF作用的抗血管生成药物，如贝伐珠单抗、舒尼替尼和索拉非尼等^14-16。

5、细胞因子活化也可能是PRES和其他全身性疾病（如败血症）相关病理生理学改变的基础。尽管没有直接证据证明这一点，但脓毒症的病理生理学异常与PRES相关特征相似。微生物引起宿主免疫应答，导致TNFα、白细胞介素1以及ICAM-1和VCAM-1的释放增加¹⁷。在感染过程中，多形核白细胞被激活、边缘化（靠近血管壁移动）并粘附在血管内皮上。然后，它们会释放额外的介质用于增加血管通透性，进而导致间质水肿的发生。在大脑中，这个表现为PRES。

6、肾衰竭是一种与PRES相关的经典疾病，在高达55%的病例中存在^3,8,18-19。然而，其相关性是否受到同时存在的高血压或自身免疫性疾病的影响，以及肾功能不全是否是PRES的独立危险因素还尚不清楚。

7、患有血液学疾病、肾病或器官移植后使用细胞毒药物的儿童发生PRES的风险增加^20-25。

虽然PRES在儿童中的确切发生率尚不清楚，但认为其罕见。在对小儿同种异体造血干细胞移植并发症的回顾中，211例（5.2%）患者中有11例出现PRES²¹。在一个儿科重症监护室的2588例住院患者中，只有10例患者患有PRES，使得PRES在该人群的估计发生率约为0.4%²²。

1、尽管脑灌注压（计算为平均动脉压减去颅内压）在约50–150mmHg范围内发生变化，但脑循环通常维持恒定的脑血流量^6,26-27。这一过程被称为脑血流自动调节，主要由脑小动脉壁的直径变化驱动，这种变化可通过多种机制产生，包括脑血管压力反应性（动脉壁平滑肌张力随透壁压变化而变化）²⁸、化学因素（例如二氧化碳张力）和自主神经系统。随着血压降低，脑小动脉血管舒张，可维持足够的血流和灌注以满足神经元和胶质的需要。与之相反，当血压升高时，小动脉作生理反应性收缩以增加透壁压时，局部内皮机械感受器记录透壁压，通过离子通道、整合素和细胞骨架变形将压力变化转换为细胞反应²⁹，以维持稳定（而不是增加）的脑血流量。

2、脑血流自动调节需要来自所谓的神经血管单元的输入，包括神经元、血管和神经胶质成分²⁸。来自神经血管单元的神经元、内皮细胞和星形胶质细胞的化学信号均有助于脑循环的控制³⁰。内皮通过分泌血管扩张剂（一氧化氮、前列环素、硫化氢和内皮源性超极化因子）和血管收缩剂的组合来调节血管的张力（血栓素A2、内皮素1和血管紧张素II）⁶。一些研究表明，在生理条件下，神经源性控制对脑血流自动调节的作用可能不如其他机制（如化学介导的自动调节），但在急性血流动力学应激（如重症高血压）发作期间，交感神经控制的重要性可能会增加³⁰。然而，一些使用经皮局部麻醉药渗入颈交感神经节以产生药物阻断的研究却支持了相反的论点——神经源性影响主要在正常的自动调节范围内作用^29-31。

PRES基础病理生理学改变的主要理论认为，快速发生的高血压超过了脑血流自动调节的上限并导致过度灌注。动脉血压急剧升高，自身调节反应失效，引起大脑高灌注，血脑屏障破坏，致血浆和大分子物质溢出到组织间隙。大脑后部对高灌注尤其敏感，因为后颅窝交感神经较少。这些研究表明，急性高血压经常伴随PRES，并且急性高血压的治疗可使PRES在临床和影像学上消失（尽管高血压的积极治疗可引起脑缺血，但高血压治疗加速PRES恢复的有效性尚未正式研究）^8,32-33。然而，研究者已经注意到，15–20%的PRES患者血压正常或低血压²，即使在高血压患者中，也只有不到50%的患者记录到平均动脉压高于通常所说的脑血流自动调节上限（≥140–150mmHg）^18,34。这一发现应谨慎解释，因为在回顾性研究中可能未测量或报告最极端的血压读数，并且自动调节的上限因个体而异³¹。