铁粒幼细胞性贫血

铁粒幼细胞性贫血（sideroblastic anemia，SA） 由一组遗传性或获得性红细胞生成无效的贫血症，以骨髓中环状铁粒幼细胞 （ring sideroblasts，RS） 积聚和成熟红细胞生成减少为特征^[1]。

1、SA 的发病机制包括血红素合成受损、铁硫（iron-sulfur，Fe-S）  簇组装和运输受损，或对血红素合成至关重要的线粒体和细胞溶质蛋白的合成受损。这些机制最终导致铁颗粒的积累，而不是铁在线粒体中正常结合到原卟啉 IX（proptoporphyrin，PPIX） 中，进而导致形成血红蛋白的血红素缺乏，使红细胞成熟停滞、铁粒幼细胞积累

2、成熟红细胞则通过维持较低的平均红细胞体积（mean corpuscular volume，MCV）适应血红蛋白的不足，以维持平均红细胞血红蛋白浓度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC ）这是通过体内的平衡机制优化其作为氧转运蛋白的功能。这些都是导致缺铁患者小红细胞症的机制。

3、由于 SA 患者贫血缺氧，促红素分泌增加，网织红细胞从骨髓中加速释放，也可能观察到大细胞性贫血或具有高红细胞分布宽度的正细胞性贫血^[2]。巨红细胞和循环网织红细胞是具有足够血红蛋白的细胞。

1、遗传性铁粒幼细胞性贫血（congenital sideroblastic anemia，CSA）

比较罕见，其遗传方式有 3 种：X 染色体连锁遗传（X-linked sideroblastic anemia，XLSA）、常染色体隐性遗传（autosomal recessive  sideroblastic anemia，ARCSA）和母系遗传。CSA 进一步分为综合征性或非综合征性。

（1）XLSA

1）δ-氨基乙酰丙酸合成酶 2（δ-aminolevulinic acid synthase 2，ALAS2）基因突变：

XLSA 最常见的原因是 Xp11.21 上的 ALAS 基因突变。该基因可编码 5-氨基乙酰丙酸合成酶^[3-5]，是红系前体血红素生物合成途径中的第一种酶。ALAS2 缺乏约占所有 CSA 病例的 40%^[4]。目前已报道的 XLSA 患者中发现有 80 多个 ALAS2 突变^[6]，其中多数突变是错义突变，但在一些女性携带者中发现了几种无义突变和移码突变^[3,5,7]。由于 X 连锁隐性遗传模式，XLSA 通常影响年轻男性，其 ALAS2 突变几乎全是导致酶活性部分丧失的错义突变^[3,8]。ALAS2 突变的女性携带者可能由于正常 X 染色体的家族性偏态而迟发 CSA，也被称为“不幸的偏态”^[2,9]。由于突变造血克隆伴 ALAS2 酶明显缺陷占优势，ALAS2 基因突变的类型和位置可能在女性晚年出现不幸偏态的严重程度中起作用。与男性不同的是，女性可能出现 ALAS2 的无义突变，使 ALAS2 酶提前被截断，导致酶功能活性完全丧失，这比出现在男性或症状较少女性中 ALAS2 部分功能丧失的突变更严重^[10]。

2）ATP 结合盒亚家族 B7（ATP-binding cassette subfamily B7，ABCB7）和泛醌氧化还原酶亚基 B1（NADH:ubiquinone Oxidoreductase Submit B1，NDUFB 11） :

比较少见的是，XLSA 归因于 ABCB7 和NDUFB 11的遗传突变，这两种突变都与 XLSA 的综合征形式有关，分别为“XLSA 伴共济失调”（XLSA with ataxia，XLSA/A）和“线粒体肌病、乳酸酸中毒和 SA”（Mitochindrial Myopathy，Lactic Acidosis and SA，MLASA）。ABCB7 是线粒体 ATP 盒结合膜转运子，参与铁硫（ Fe-S ）簇向细胞质的转运，是组装血红蛋白等含 Fe-S 簇蛋白过程中必不可少的步骤。因此，正常 ABCB7 功能的丧失会直接和间接地损害血红素的生物合成并导致无效的红细胞生成^[11-13]。ABCB7 中至少有 4 个已确定的错义突变导致 XLSA/A，这是一种伴有脊髓小脑性共济失调的 SA 综合征^[14]。另一方面，NDUFB11 是几个突变会导致 MLASA 的基因中唯一 X 连锁的基因。它是氧化磷酸化所必需的核编码线粒体复合物 I 蛋白。蛋白质部分功能丧失可能有严重的多器官表现，包括但不限于肌病、乳酸酸中毒和 SA^[3,15]。

（2）ARCSA

1）SLC19A2 突变的纯合或复合杂合遗传：约占所有 CSA 的 26%，并且与硫胺素反应性巨幼细胞性贫血 （thiamine-responsive megaloblastic anemia，TRMA） 或 Rogers 综合征有关。TRMA 的特点是巨幼细胞性贫血、进行性感音神经性听力下降和糖尿病，以及视觉、神经、心脏和多器官损害^[16]。TRMA 的临床表现是由于为位于染色体 1（1q23.3）上的 SLC19A2 中的任何无义、错义、缺失、插入或长度突变的结果，导致硫胺素 SLC19A2^[6]或硫胺素载体 1 的细胞膜转运蛋白减少（Thiamine carrier， TC1）。细胞摄取硫胺素减少与红细胞、髓细胞和巨核细胞谱系中的巨幼细胞增多症以及多器官表现有关。硫胺素是戊糖和三羧酸（TCA） 循环中酶的重要辅助因子，对细胞代谢、DNA/RNA/血红素生物合成至关重要^[17-18]。硫胺素在生产琥珀酰辅酶 A （琥珀酰辅酶 A 是 ALAS2 的底物）中的作用被认为在机制上与 TRMA 中环状铁粒幼细胞发育相关联^[19]。

2）SLC25A38 遗传突变：第二个最常见的 ARCSA 是非综合征性 SA，其 SLC25A38 遗传突变位于 3 号染色体（3p 22.1） ，占所有 CSA 病例的 10% 以下^[4]。SLC25A38 编码线粒体甘氨酸转运体，在 CD 71 阳性红细胞中高度优先表达，并在真核生物中血红素的生物合成中发挥重要作用^[20]。

3）其他几个常染色体基因与 ARCSA 的发病机制有关，包括 TRNT1、PUS1、LARS 2、YARS2、FECH、GLRX5、HSPA9 和 HSCB，但仅占所有 CSA 病例的一小部分。此类基因的遗传可通过各种机制导致综合征性 CSA 或非综合征性 CSA，最终导致血红素、线粒体蛋白和铁硫（Fe-S） 簇的合成受损（表1）。在罕见的 CSA 综合征形式中，最常见的可能是与 TRNT1 双等位基因突变相关的 B 细胞免疫缺陷、周期性发热和发育迟缓（SIFD）的 SA。该基因编码核和线粒体 tRNA 组装所必需的 CCA 添加酶。TRNT1 突变导致部分功能丧失，损害细胞质和线粒体的代谢活动，包括红系血红素生物合成的必需途径^[21]。另一个需要识别的综合征 性 ARCSA 是 MLASA，它可能由 PUS1、LARS2、YARS2 的突变引起。SA 可能是由于线粒体和胞质 tRNA 的转录后修饰以及线粒体呼吸复合体蛋白的翻译受损所致。最后，红细胞生成性原卟啉症 （erythropoietic protoporphyria ，EPP）患者可能由于血红素合成途径中编码最终酶的铁螯合酶基因（ FECH ）的双等位基因突变而出现 SA^[22]。罕见的、非综合征形式的 ARCSA 可能是由 GLXR5、HSPA9 和 HSCB 的突变引起的。

（3）母系遗传：CSA 遗传的第三种模式是母系遗传，来自线粒体 DNA 点突变 （MT-ATP6） 或大缺失（Pearson 综合征），约占所有 CSA 病例的 20%^[4]。MT-ATP6 是编码 ATP 酶 6 的线粒体基因，它是线粒体呼吸链复合体 V 的一个组成部分。MT-ATP6 中的突变与 MLASA 表型相关^[23]。相反，线粒体 DNA 编码呼吸复合物、铁代谢及血红素生物合成中蛋白质和酶的缺失、重复或重排的异质性可能有更深远的影响。Pearson 综合征的特征是早发性严重 SA，伴有血细胞减少、胰腺功能不全、乳酸性酸中毒和发育迟缓^[24-25]。

2、获得性 SA

获得性 SA 比较常见，可由骨髓增生异常综合征 （myelodysplastic syndromes，MDS） 或其他可逆原因所致。获得性 SA 是病因有多种，包括重金属中毒（铅、砷）、过量（锌）或缺乏（铜）、Vit B6 缺乏、酗酒、使用干扰血红素生物合成的药物（如异烟肼 （Isoniazid，INH）、氯霉素或利奈唑胺）。SA 的这些获得性原因通常是可逆的，而由 MDS 和 CSA 引起的 SA 具有遗传基础，可以治疗但无法治愈。

（1）获得性 SA 可分为具有克隆造血的 SA，特别是 MDS 亚型，以及以及环境因素导致的可逆性 SA。MDS 和骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasms，MPN ）是造血干、祖细胞和成熟细胞克隆性扩张并伴有获得性体细胞驱动突变的恶性血液病。驱动突变涉及几种 mRNA 剪接、表观遗传调节因子、细胞因子信号传导和其他导致发育异常和/或增殖性造血的基因。 然而，RS 仅见于 MDS 和 MPN 的特定亚型，这些亚型通常与 mRNA 剪接基因 SF3B1 的突变（65-81% 的病例^[26-27]），JAK2V617F 突变不太常见。MDS/MPN 伴 RS 的亚型被世界卫生组织定义为 MDS 伴 RS 和单系发育不良（MDS-RS-SLD）、MDS 伴 RS 和多系发育不良（MDS-RS-MLD）、MDS/MPN 伴 RS 和血小板增多症（MDS/MPN-RS-T）^[28]。

（2）可逆的获得性 SA 与血红素生物合成受损、含铁小体积聚的机制相似。例如，酗酒者可能通过多种机制发展为贫血，但由于酒精对维生素 B6 代谢为磷酸吡哆醛的抑制作用^[29]，大约 23%^[30] 的人会出现 RS。值得注意的是，酗酒引起的贫血多数是多因素的，铁粒幼细胞异常不是唯一的异常。由于磷酸吡哆醛（维生素 B6 的活性形式）对 ALAS2 酶活性的重要作用，酒精、营养不良或吸收不良所致维生素 B6 严重缺乏，很可能引起 SA。同样， INH 被广泛用于治疗结核病的长期治疗，它干扰了吡哆醇的代谢，在 VitB6 联合给药不足的情况下，导致神经病变和铁粒幼细胞性贫血^[31]。与 INH 不同，氯霉素和利奈唑胺被可能通过其剂量依赖性线粒体毒性和抑制线粒体蛋白质合成而导致铁粒幼细胞性贫血，从而损害血红素生物合成^[32-33]。

（3）重金属中毒：特别是铅中毒或锌过量引起的毒性与 SA 有关。 在这种情况下，以消耗铁为代价将锌与 PPIX 结合的可能性增加，导致功能性血红蛋白减少，并伴含铁小体积聚。 该机制对锌中毒可能是正确的，但铅中毒性贫血中是否有铁粒幼细胞存在尚存疑^[34]。铅中毒引起的贫血在机制上与抑制血红素合成的各种酶有关，如 FECH、δ-氨基乙酰丙酸脱水酶（δ-aminolevulinic acid dehydratase， ALAD）、粪卟啉原氧化酶，这些酶受抑制在理论上会导致 SA。锌是一种必需的膳食矿物质，对维持各种酶（如 ALAD）活性是必需的，然而，过量的锌摄入不仅会与铁竞争进入原卟啉，还会诱导肠道金属结合蛋白，金属硫蛋白，从而阻止肠道对铜的吸收^[35-36]。铜是获得性 SA 的公认原因，因为铜是线粒体氧化还原酶超氧化物歧化酶的必要辅助因子，该酶活性降低可导致线粒体铁累积^[36-38]。

SA 的患病率尚不清楚，但被认为是一种罕见疾病。 罕见病在美国的认定条件是患病人数少于 200,000 人^[39]。国家罕见疾病组织认定 SA 是一组罕见的血液疾病^[40]，但美国国立卫生研究院（National Institute of Health，NIH）的遗传和罕见疾病信息中心 （Genetic and Rare Diseases Information Center，GARD）计划纳入的铁粒幼细胞性贫血，是因为它的遗传基础而不是因为它是罕见病而纳入的^[41]。

1、CSA：CSA 最常见的形式是 1945 年 Cooley 首先报道的 XLSA 非综合征性^[42]。XLSA 的患病率尚不确定，但既往文献中记录了大约 200 例病例，其中不到 100 例是无关先证者。大约三分之二的病例发生在男性儿童早期或青春期，三分之一发生在女性青年至中年时期。

2、ARCSA：常染色体隐性 CSA 或 ARCSA 是第二常见的遗传性 SA（约 35–40%）^[4]。已有一些常染色体基因被证实与其有关。

1、环状铁粒幼细胞是幼红细胞，在线粒体基质中有铁颗粒的病理性积聚，所以可通过普鲁士蓝染色检测，在 SA 病人中表现为骨髓幼红细胞蓝色核周聚集物。（图 1A-C）。

2、在血涂片的 Wright-Giemsa 染色上，铁粒幼红细胞红细胞在形态学上与缺铁的红细胞区别在于点状嗜碱性（图 1D ），它代表核糖体 RNA 的聚集体、退化的线粒体和含铁小体。