急性出血性凝血功能障碍

急性出血性凝血功能障碍指血液凝结能力受到急性损害的病理生理状态。急性出血性凝血功能障碍在急诊和重症监护室（intensive care unit，ICU）较常见，需要及时明确诊断和分析病因，并做出正确诊断和实施适当的治疗。

血小板减少症、口服抗凝药、脓毒症、急性中毒、肝功能损害、严重创伤等都可以造成急性出血性凝血功能障碍，上述疾病常见于急诊和ICU，常导致严重临床后果。

1、血小板减少症

血小板激活形成血小板栓子，是止血过程的启动步骤，各种原因引起的血小板减少症均有可能造成凝血功能障碍。

（1）目前把血小板计数< 100×10⁹ /L 定义为血小板减少¹。

（2）造成血小板减少症的原因包括血液系统原发疾病、药物、毒物、感染、免疫、出血、机械性破坏、分布异常等。

（3）当血小板计数< 50×10⁹ /L 时出血风险将明显增加。在急、危重症患者中，血小板减少的现象相当常见，有研究统计入住 ICU 的患者在治疗过程中，有 14%～44%出现了血小板减少²。

2、口服抗凝药物导致的凝血功能障碍

口服抗凝药物是急性凝血功能障碍的常见原因。随着血栓栓塞性疾病发生率逐渐增高，口服抗凝药物的应用越来越广泛，一项欧洲研究显示当地 9%的急诊患者使用了口服抗凝药物³。

（1）常用口服抗凝药物包括维生素 K 拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）和直接口服抗凝药（direct oral anticoagulant，DOAC）。

1）VKA（如华法林）通过抑制维生素 K 依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成发挥抗凝血作用；

2）DOAC 主要包括Ⅱa 因子抑制剂（如达比加群）和Ⅹa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班），通过直接抑制对应凝血因子活性发挥抗凝作用。

（2）口服抗凝药物存在出血风险，使用华法林预防房颤血栓形成的出血风险大约为 1.0～3.8% /人·年⁴，DOAC 治疗深静脉血栓栓塞症的大出血风险约为 1.2～2.2%/（人·年）⁵。

3、脓毒症导致的凝血功能障碍

免疫和凝血之间存在密切联系⁶，炎症和相关凝血系统异常是脓毒症的主要机制。

（1）脓毒症患者凝血紊乱可导致弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），在脓毒症患者凝血功能紊乱进展至显性 DIC 之前即可出现血小板减少和凝血酶原时间（prothrombin time，PT）延长。研究显示脓毒症患者中大约 30%可合并 DIC⁷，进而造成多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）⁸。

（2）国际血栓与止血协会于 2017 年提议使用“脓毒症相关凝血功能障碍（sepsis-induced coagulopathy，SIC）”的概念用以描述这种 DIC 前期的凝血功能改变⁹。其发生的机制可能包括：

1）损伤相关分子模式的释放

脓毒症可诱导细胞损伤及死亡，从而释放细胞内成分，如组蛋白、染色体 DNA、线粒体 DNA、核小体、高迁移率族蛋白 B1 及热休克蛋白等，激活凝血系统并诱导 DIC 发生¹⁰；

2）中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps， NETs）的形成

NETs 是中性粒细胞合成并释放用以对抗病原微生物的成分，本身具有激活Ⅻ因子的能力，亦可通过释放细胞外组织因子来调控Ⅶa 因子途径介导的凝血酶合成¹¹。此外，NETs 还可刺激中性粒细胞吸附活化的血小板，导致血小板减少¹²；

3）糖萼及内皮细胞破坏

血管内皮表面覆盖的糖萼有重要的抗凝活性，在炎症情况下，氧自由基、乙酰肝素酶及其他一些蛋白酶可破坏糖萼，使内皮发生糖萼脱落，从而暴露内皮表面 E-选择素及黏附分子，使其募集血小板及中性粒细胞，促进血栓形成¹³。

4、急性中毒导致的凝血功能障碍

药物中毒常会导致急性凝血功能障碍，其中以抗凝血类灭鼠药多见。

（1）目前我国应用的抗凝血类灭鼠药主要包括杀鼠灵、杀鼠醚、溴敌隆、大隆、敌鼠和氯敌鼠 6 种，均为维生素 K 拮抗剂。

（2）其他中毒如毒蛇咬伤、食用毒蕈等亦可致凝血功能障碍。

5、肝功能损害导致的凝血功能障碍

肝功能损害患者常伴有一种或多种凝血功能障碍：

（1）凝血因子缺乏

肝脏是大多数凝血因子的合成场所，包括纤维蛋白原（因子Ⅰ）、凝血酶（因子Ⅱ）和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ。肝细胞还负责凝血因子转译后修饰，如一些因子的糖基化和γ-羧化。肝功能损害患者凝血因子的合成和转译后修饰均可能受损，影响凝血因子的血浆浓度和功能¹⁴；

（2）血小板减少和血小板功能障碍

肝功能损害患者的血小板计数存在不同程度减少，其机制有肝脏合成的血小板生成素减少影响血小板生成、门静脉高压和脾功能亢进时血小板的脾隔离增多以及丙型肝炎病毒感染、饮酒、合并其他感染、或抗病毒治疗导致的骨髓抑制¹⁵；

（3）纤溶亢进

肝功能损害患者的纤溶速度通常会加快，其机制有组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，tPA）水平升高导致纤溶酶生成增强、α2-抗纤溶酶和凝血因子ⅩⅢ以及凝血酶激活的纤溶抑制物水平下降¹⁶、纤维蛋白降解产物升高干扰正常止血等¹⁷。

6、DIC

DIC 是多种疾病复杂病理生理过程的中间环节，其常见的基础疾病或诱因包括：脓毒症、恶性肿瘤、创伤、手术、羊水栓塞、血管内溶血等¹⁸，可导致大量促凝物质在短时间内出现于循环血液中，引起血管内广泛血栓形成，继而造成凝血因子消耗和纤溶系统被大规模激活，造成纤维蛋白降解产物的增多，阻碍正常纤维蛋白聚合以及纤维蛋白原与血小板结合，干扰纤维蛋白凝块形成和血小板聚集，造成继发的出血倾向。

7、遗传性或/和获得性凝血功能障碍

是指因遗传性因素导致的凝血因子缺乏或因其他疾病导致机体针对凝血因子产生抗体所致的凝血因子缺乏。遗传因素导致的凝血因子缺乏常有阳性家族史，非遗传因素者部分有其他疾病的临床表现。