色素痣

根据可分为普通后天性色素痣和先天性色素痣。

1、普通后天性色素痣（common acquired pigmented nevus，CAPN）

婴儿期及以后出现的普通色素痣。通常含有鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体 B1（BRAF）V600E 突变（约 85%），少数病例存在神经母细胞瘤 RAS 病毒癌基因同源物（NRAS）突变⁴。

2、先天性色素痣（congenital pigmented nevus，CPN）

出生时或新生儿期出现的良性色素痣。

(1) CPN 根据预测的最大长径（预测的成人期大小）进行分类：小型 CPN 最大长径<1.5 cm，中型 CPN 为 1.5~20 cm，大型 CPN 为 20~40 cm，先天性巨痣>40 cm⁵。

(2) 国内高天文等⁶建议以体表面积 1%（即患者 1 手掌大小）重新定义 CPN 的大小，先天性小痣：小于患者 1 个拇指指甲；M1 型中型痣：介于 1 个拇指指甲与 0.5% 体表面积（半手掌）间；M2 型中型痣：介于半手掌至 1 手掌间；先天性巨痣：大于患者 1 手掌。

(3) NRAS 突变见于绝大多数先天性巨痣⁷。

3、复发性色素痣（recurrent pigmented nevus）

在不完全祛除色素痣后出现，如刮削活检、电凝或激光治疗、外科切除不彻底等。

根据组织病理上痣细胞在皮肤内的位置，可分为交界痣、复合痣、皮内痣。

1、其他类型的色素痣，如晕痣（Halo nevus，有色素减退性边缘）、Kopf 痣（Spitz 痣，有白晕现象）、Meyerson 痣（湿疹性色素痣）、发育不良痣（不典型痣，atypical nevus，也称 Clark 痣）、Spark 痣（具有 Clark 痣和 Spitz 痣的特点）、深部穿通痣等。

2、v⁃Ha⁃ras Harvey 鼠肉瘤病毒癌基因同源物（HRAS）突变可见于 10%~20% 的 Spitz 痣⁸。

3、鸟嘌呤核苷酸结合蛋白 Q 多肽（GNAQ）、鸟嘌呤核苷酸结合蛋白 α11（GNA11）突变常见于蓝痣^8-9。

本篇内容主要涉及 CAPN、CPN 和复发性色素痣。

1、CAPN 的痣细胞被认为来源于从神经嵴进入表皮的成黑色素细胞。

2、推测表皮内发生轻度变化的黑色素细胞或痣细胞发生增生，形成了交界痣。随后这些痣细胞迁移至真皮内，形成复合痣，当表皮内无残留的痣细胞时最终形成了皮内痣。

3、色素痣可以被看做基底层黑色素细胞的错构瘤或良性增生。

4、导致色素痣形成的可能因素尚不清楚，一般认为遗传因素在早期起作用，随后紫外线为主的环境因素发挥作用¹⁰。

5、CAPN 形成和生长相关诱发因素见表 1。

1、CPN 的发病机制尚不明确。有学者提出可能与黑色素细胞前身（成黑色素细胞）的新生突变有关。

2、黑色素细胞是源自神经嵴的特殊树突状细胞，能够分布于全身表面。在怀孕后的前 40 天出现于胎儿的皮肤。由于眼睑在胎儿 6 个月时分开，而临床可见到眼睑先天性痣在上下睑分裂，据此表明先天性黑色素细胞痣是在胎儿 40 天到 6 个月之间形成的。

3、具有巨大型先天性痣或多发的卫星样皮损的患者，应警惕系统性损害，因痣细胞可以在除了皮肤和中枢神经系统外的其他部位存在，如腹膜后腔¹⁰。

1、所有类型的 CPN 恶变率为 0.7%~2.2%，其中先天性巨痣恶变率更高，预计为 3%~8%^13-15。

(1) 除了黑色素瘤，其他恶性肿瘤也可能在大型先天性黑素细胞痣上发生¹⁶。

(2) 既往以回顾性为主的研究¹⁷估计，大型先天性黑素细胞痣的恶变风险约为 5%-10%，最高达 15%¹⁸。

(3) 约有一半的恶变风险出现在生命的前 5 年^19-21。

2、在一项纳入 14 项研究的系统性综述中显示，患有先天性黑素细胞痣的患者，在儿童期和青春期患黑色素瘤的风险增加了约 465 倍。在 6571 名先天性黑素细胞痣患者中，仅 46 人被诊断出黑色素瘤（占 0.7%）。在 75% 的病例中，先天性黑素细胞痣直径大于 40 厘米，且位于躯干²²。

3、在大型先天性黑素细胞痣中，约三分之二的 cutaneous melanomas（皮肤黑色素瘤）和其他恶性肿瘤并非发生在表皮，而是发生在真皮或更深层²³。因此，从临床角度看，它们通常发现得较晚，预后几乎都很差。

4、对于中小型先天性黑素细胞痣，无法得出关于其恶变风险的可靠结论。部分原因在于对小型先天性黑素细胞痣的诊断存在不确定性。在中国，皮肤黑色素瘤中源自先天性小痣恶变的比例约 15.8%²⁴。

(1) 当缺乏新生儿期的相关记录时，小型先天性黑素细胞痣无法被准确诊断，因为上述组织学特征也可能出现在获得性黑素细胞痣中。

(2) 已有明确证据表明，中型和小型痣细胞痣也有发展为黑色素瘤的可能性，尽管这类黑色素瘤几乎都发生在表皮，且仅在成年期出现²⁵。

(1) 普通黑素细胞痣和不典型黑素细胞痣的数量是黑色素瘤发生的一个重要独立风险因素^26-27。

(2) 色素痣患者发生黑色素瘤的危险因素包括色素痣≥50 个、临床非典型色素痣、黑色素瘤家族史、过度紫外线照射、皮肤色素沉着和免疫抑制等²⁸

(3) 黑素细胞痣主要在儿童期和青春期就开始形成。病例对照研究表明，该年龄段的日照暴露对黑素细胞痣的发展具有特殊意义^29-32。当儿童在日照充足的地区成长时，暴露于阳光下的皮肤上年岁的数量会增加³³。在澳大利亚移民研究中，显示只有在儿童早期就移民到澳大利亚的人，才会形成澳大利亚人相对较高的黑色素瘤风险，而那些在 20 岁以后移民的人，保留了其原籍国明显较低的黑色素瘤风险。由于痣的单纯数量会影响患黑色素瘤的风险，这可作为紫外线对黑色素瘤发展重要性的间接指示。

(4) 已知肤色浅的儿童（根据菲茨帕特里克分类为皮肤类型 Ⅰ 和 Ⅱ）比肤色较深的儿童有明显更多的痣。

(5) 雀斑样痣与儿童痣数量更多直接相关。

(6) 高强度、间歇性的紫外线暴露，比如通过在日照充足地区度假，也会导致更多黑素细胞痣的形成。与晒伤（日光性皮炎）相关的大量间歇性紫外线暴露，是痣发展的另一个已知因素。

(7) 除了这些光化性因素，遗传因素在黑素细胞痣的发展中也很重要，尤其是对双胞胎的研究以及对父母与子女色素沉着特征的对比研究表明了这一点。

1) 较新的研究能够表明，在诸多因素中，MAP（丝裂原活化蛋白）激酶信号转导通路参与控制黑素细胞的生长³⁴。

2) 通过 RAS 和 RAF 基因的体细胞突变进行的这种激活，被视为普通痣发展的第一步。因此，在间歇性暴露于阳光的皮肤的黑素细胞痣以及黑色素瘤中，都检测到了 BRAF 基因的突变。相比之下，BRAF 突变在蓝色痣中很少见，不仅在蓝色痣中，在斯皮茨痣和先天性黑素细胞痣中也很少见，取而代之的是 NRAS 或 HRAS 基因的突变³⁵。最近，在蓝色痣和葡萄膜黑色素瘤中发现 GNAQ 基因体细胞突变频繁发生³⁶。这两种病变都既没有 BRAF 突变也没有 NRAS 突变。BRAF、RAS 或 GNAQ 等这些基因的所有突变的共同之处在于，它们会诱导 MAP 激酶的激活，因此可能导致黑色素细胞性肿瘤形成。

(8) 当紫外线诱导因素和遗传因素同时存在时，黑素细胞痣发展的风险会特别高。

1、CAPN 的发病率与年龄、种族、遗传环境因素相关。

2、部分色素痣出现于儿童早期，在 20～29 岁数量达到最多，随后随年龄增加而逐渐消退。在青春期色素痣会快速增加。一般来说，在 20～29 岁时色素痣数目最多¹⁰。

3、有研究显示 10 岁内女性平均有三个色素痣，男性有两个色素痣。在 20～29 岁间，女性和男性平均分别会有 33 个和 22 个色素痣。随后色素痣数目会逐渐减少，在 60～69 岁女性和男性平均分别会有 6 个和 4 个色素痣。男性和女性间并无实质性区别¹⁰。

4、高加索人一般较黑肤色人种（例如非洲裔美国人及亚洲人）有更多色素痣。在白种人中色素痣发病率较高。掌跖、甲床及黏膜部位色素痣发病率与种族相关，这些部位的色素痣在黑人及亚洲人中较白种人更为常见。乌干达非洲人中肢端色素痣平均为 11 个，非洲裔美国人为 2～8 个¹⁰。

1、对先天性痣的发病率没有准确的统计，因为小型先天性黑色素细胞痣和获得性痣的区别不好界定，而且先天性黑色素细胞痣的组织学模式变化很大。

2、CPN 常见，可见于 1%~6% 的新生儿皮肤³⁷，分布于体表各部位。巨痣发病率约为 1/20，000³⁸。

3、巨大型先天性痣很罕见，估计发病率为 0.005%。巨大型先天性痣患者常伴有多个小痣（卫星痣），卫星痣数目越多，发生神经皮肤黑变病的危险性越大。家族聚集性发生先天性痣的病例偶有报道¹⁰。

据 Park 等报道，85% 复发性痣为相对年轻的女性患者，可能是由于切除色素痣的患者大部分为女性。皮损常位于躯干，其次为头部及颈部。复发性痣见于 10%～30% 的切除痣中，其中约 50% 在 6 个月内复发¹⁰。