垂体卒中

可能的内在因素包括:

1、垂体瘤血管丰富，存在不成熟的血窦，血窦壁菲薄，基膜不完整，随肿瘤体积增大可能导致局部血管破裂；

2、肿瘤增长超过血运供应范围，引起瘤组织缺血坏死后继发出血；

3、垂体血液供应主要来自与垂体柄伴行的垂体门脉系统，当肿瘤体积较大压迫垂体柄使血运减少，可导致肿瘤缺血坏死继而出血；

4、肿瘤血管本身的脆性和动脉硬化性血栓栓塞引起出血^8-9。

因此，代谢需求增加，血管供应减少和鞍内压力增加，可能在垂体瘤卒中的发病机制中发挥重要作用。这些因素往往不是单独作用，而是联合作用导致了垂体瘤卒中的发生。

在 10%~40%的 PA 病例中识别出了诱发因素。外在因素如基础疾病、药物和手术，包括高血压、糖尿病、心脏手术中血压波动或使用抗凝治疗、其他情况下服用抗凝药物或抗血小板聚集药物、泌乳素腺瘤患者口服避孕药或多巴胺受体激动剂、妊娠、颅脑创伤、生长抑素治疗、放射治疗、垂体瘤手术史或复发性垂体瘤等，都可能是垂体瘤卒中的诱发因素。其中高血压是最常见的诱发因素（26%） ^10-11，使用促性腺激素释放激素、促甲状腺激素释放激素和促肾上腺皮质激素（adrenocorticotroph hormone，ACTH）释放激素等进行垂体功能试验也可能会诱发垂体瘤卒中。

1、创伤

（1）血管造影术，特别是脑血管造影术，与术后几分钟至 7 小时内发生的 PA 有关。PA 也可能与血压（blood pressure，BP）波动或血管痉挛有关^12-15。在外科手术中，与胃肠道手术^16-18、肺部手术¹⁹或甲状腺切除术²⁰相比，骨科手术和心脏手术似乎更容易并发 PA。PA 的发生可以从非常早期（手术室内）到骨科手术后的 24~48 小时（髋部或肩部手术比膝关节手术更常见）^21-29。提出的机制包括术中或术后低血压、抗凝和/或微栓子导致的梗死。

（2）头部创伤（有时非常轻微）与特定体征和症状出现之间的时间关系似乎也使人确信，颅脑损伤也可能是 PA 的原因之一^30-37。

2、动态功能试验

（1）垂体卒中也可发生在动态功能试验之后（如胰岛素、促甲状腺激素释放激素[thyrotropic hormone releasing hormone，TRH]、促性腺激素释放激素[gonadotropin-releasing hormone，GnRH]或生长激素释放激素[growth hormone releasing hormone，GHRH]试验，但很少发生在促肾上腺皮质激素释放激素[corticotropin releasing hormone，CRH]试验之后）。

（2）其可能的机制是，由于刺激引起的代谢需求增加与垂体腺瘤内的血流增加之间的不平衡所致。不建议对垂体大腺瘤患者进行术前刺激试验，特别是当他们存在鞍上延伸时^38-39，但 CRH 或胰岛素耐量试验对于评估促肾上腺皮质轴是有用的。使用 GnRH 激动剂治疗前列腺癌时也会导致 PA，可发生在注射长效制剂后的数分钟到 10 天^40-50。

3、抗凝治疗

PA 也可发生在接受抗凝治疗的患者中，在开始治疗后不久，或在长期治疗后^3,51-54；新型抗凝剂（达比加群）^55-56也包括在内。据报道，出血性疾病也与 PA 有关^57-59。还没有前瞻性研究来观察药物和疾病在 PA 风险方面的具体作用，因此很难对已知的垂体腺瘤患者提出任何关于抗凝处方的使用或禁忌方面的建议。

4、多巴胺激动剂的使用

（1）多巴胺激动剂（dopamine agonists，DAs）作为诱发因素的作用更具争议性。PA 可在 DA 治疗期间发生，有时发生在治疗开始后的早期（例如，1 周），但这种情况非常罕见⁶⁰，暗示了 DA 在其中的潜在作用。然而，据报道，在大多数情况下，PA 发生在长期治疗之后^60-69，因此 DA 的致病作用更值得怀疑。

（2）在分析 DA 对巨泌乳素瘤影响的前瞻性研究中，PA 很少发生或从未观察到^64,70-77，在一篇综述中发现，在接受 DA 治疗的巨泌乳素瘤中，PA 的发生率并没有高于未经治疗的巨泌乳素瘤患者⁷⁸。泌乳素瘤自身就容易发生出血，在一项分析了诊断时 MRI 特征的研究中（采取任何治疗之前），79 个巨泌乳素瘤患者中有 16 个（20.3%）被发现有垂体出血，其中 3 个表现为“典型的垂体卒中”⁷⁹。DA 治疗可能会预防巨泌乳素瘤患者发生 PA³。

5、糖尿病和高血压

最近的一项研究表明，糖尿病和高血压并不会使患者更易发生 PA³。

垂体瘤卒中是一类相对少见疾病，根据最新的流行病学研究，其在居民中的患病率约为 6.2/10 万人⁸⁰，年发病率为 0.17/10 万人⁷⁰，但在一般人群中的发病率可能被低估，因为许多病例仍处于亚临床状态⁸¹。垂体瘤患者发生卒中的比例在 2%~12% 之间⁸²，绝大部分为出血性卒中，3/4 以上的病例在发生垂体卒中时并未被诊断为垂体瘤^3,79,83-106。在对接受保守治疗的无功能性垂体瘤患者的随访观察中发现，每年发生垂体瘤卒中的比例为 0.2% ～ 0.6%¹⁰⁷。亚临床（无症状）的垂体卒中比急性卒中更为常见，因为在影像学检查或尸检时发现垂体瘤出血和/或坏死的比例高达 25%^{61,79,96,108-110}。

PA 可发生在所有年龄段，大多数患者的年龄在 37~58 岁之间，男女比例接近 2：1^111-113。

1、所有组织来源的垂体瘤类型均可发生卒中。有学者报道了 574 例垂体瘤患者，其中 42 例患有垂体瘤卒中，PA 更多见于 NFPAs 患者中^{1,3,79-80,83-106,114-116}，临床无功能性垂体瘤卒中的发病率是功能性垂体瘤的 3 倍¹¹⁷，这可能是选择偏倚的结果，因为这类腺瘤通常发现得比较晚，而且通常比功能性腺瘤大。在绝大多数病例中，大腺瘤都会并发卒中³，大于 10 mm 的肿瘤有较高的卒中风险¹¹⁸，一项对 2021 例垂体瘤患者的研究发现，97 例发生垂体瘤卒中，其中大腺瘤卒中的发生率是微腺瘤的 10 倍¹¹⁹。

2、据报道，其他肿瘤类型也可以发生卒中，包括泌乳素瘤和分泌生长激素的腺瘤^{3,79,83-87,89-106,120}。临床上无症状的促肾上腺皮质激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH） 腺瘤特别容易发生坏死、出血和囊变。这些并发症的发生率在 30%~64%，而在泌乳素瘤患者中的发生率为 6.8%~20%，在所有类型的垂体腺瘤患者中发生率为 2%~14%^{79,96,121-123}，通常通过 MRI 检查发现。在这些患者中^121,123-126已经描述了复发性临床卒中，可能与 ACTH/皮质醇分泌的快速和一过性增加有关，从而导致了高血压、高血糖、低钾血症和水肿。在许多情况下，如果临床症状不明显，由于广泛的坏死，那么卒中后腺瘤的潜在功能可能无法评估。

垂体的血管化是由称之为垂体门静脉系统的毛细血管网所支持，该毛细血管网来自下丘脑，通过长垂体门静脉和直接动脉进行供血，直接动脉或者来自沿垂体柄下行至垂体前叶的垂体上动脉，或者来自至垂体后叶的垂体下动脉，这两者均起源于颈内动脉的分支。此外，垂体上、下循环最终会汇合，交织成网。静脉引流通过垂体静脉进入邻近的静脉窦，然后进入颈静脉。

与正常垂体相比，垂体腺瘤的血管化主要是由直接动脉供血而不是垂体门静脉系统^100,127-128，并且增强扫描清楚地显示，与正常垂体相比，垂体腺瘤的血供减少⁷。垂体肿瘤的血管生成减少，表现为微血管密度的降低^129-130。

1、垂体腺瘤的血管表现为不完全成熟和开孔不佳的征象，其基底膜经常破裂^114,131-132。研究发现，血管内皮生长因子的免疫组织化学表达与垂体出血的风险呈正相关¹³³。与血管生成和血管内皮生长因子表达¹³⁴相关的垂体肿瘤转化基因^135-136在垂体腺瘤中也有过度表达。一种血管标记物胎儿肝激酶 1 在垂体腺瘤中也有表达，特别是在无功能性垂体腺瘤（nonfunctioning pituitary adenomas，NFPAs）中，尤其是在老年患者中¹³⁷，就像另一种血管标记物巢蛋白一样¹³⁸。PA 患者颅内血管畸形（如颅内动脉瘤）的遗传标记^139-140尚未被研究。影像学检查和手术探查可显示出血及缺血性坏死^100,141-142。

2、泌乳素瘤除了存在正常垂体前叶毛细血管的有孔内皮细胞外，还含有动脉，从结构良好的具有多层平滑肌细胞的血管到异常的末梢小动脉（即血管内皮细胞有孔，周围环绕着数量不等的平滑肌细胞）。这样的动脉在正常的垂体前叶是不存在的¹⁴³。