高钠血症

水净丢失是高钠血症最常见的原因，即正常血容量高钠血症。

1、神经源性（中枢性）尿崩症

(1) 神经源性（中枢性）尿崩症（diabetes insipidus，DI）可继发于创伤性事件，包括手术（垂体手术）、血管病变（出血性或血栓性）、扩张性病变（包括良性病变）、感染性和肉芽肿性疾病以及自身免疫性疾病（格林-巴利综合征）^6-7。部分病例与遗传因素有关，如精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）基因突变与遗传性神经源性尿崩相关。这种患者如强迫禁饮或因渴感丧失而未适当补充水分，则容易发生高钠血症。

(2) 中枢性尿崩症时，AVP 缺乏，肾脏对水的重吸收减少，排泄大量低渗尿液。大量水的丢失使体液变为高渗。此时，口渴中枢强烈兴奋，依靠大量饮水来代偿水的丢失，避免发生高渗状态，或减低高渗的程度。如果患者由于某种原因不能饮水，或得不到水，或是患者神志不清，或是渴感中枢因下丘脑病变而发生功能障碍，渴感减弱或消失，则体液高渗状态不能因饮水得到缓解，出现高渗综合征，细胞内水分移出引起细胞内失水。脑组织失水使脑细胞功能障碍，甚而可发展为脑细胞裂解，颅内出血。

2、肾性尿崩症

(1) 遗传性原因包括 V2 血管加压素受体基因、水通道蛋白-2 基因或水通道蛋白-1 的功能缺失突变⁸。

(2) 获得性肾性尿崩由肾功能不全、电解质紊乱（如高钙血症或低钾血症）或药物作用（如锂、膦甲酸盐、两性霉素、血管加压素受体拮抗剂、地美环素、甲氧基氟烷）引起。锂是获得性肾性尿崩（nephrogenic DI，NDI）尤其常见的原因。锂通过直接抑制肾糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK3）引起 NDI，该激酶被认为是精神疾病中锂的药理作用靶点；肾 GSK3 是主细胞对 AVP 反应所必需的⁹。锂还可诱导肾髓质中 COX2 的表达¹⁰；COX2 衍生的前列腺素可抑制 AVP 刺激的升支粗段盐转运 ¹¹以及 AVP 刺激的集合管水转运¹²，从而加剧了锂相关的多尿。锂必须通过阿米洛利敏感的 Na⁺通道 ENaC 进入细胞，药物才能对主细胞起作用^13-14，因此锂和阿米洛利联合治疗可减轻锂相关的 NDI¹⁵。然而，锂盐在长期治疗后会引起慢性肾小管间质瘢痕和慢性肾病，因此患者可能在停药很长时间后出现持续性 NDI，减少了阿米洛利带来的治疗获益¹⁶。

3、渴感减退

(1) 受累个体尽管存在高渗，但无渴感。该脑室周围区域的各种浸润性、肿瘤性、血管性、先天性和创伤性过程均可能与口渴和 AVP 释放异常相关。患有这种“渴感减退性”或“原发性”高钠血症的患者通常表现出 AVP 释放和渴感的联合缺陷¹⁷。然而，在某些病例下，渴感受损但 AVP 释放正常¹⁷，这强调了渗透压敏感神经元网络功能的冗余性和/或可塑性；或者，合成和分泌 AVP 的大细胞神经元的内在渗透压敏感性可能保留了残余渗透压诱导的 AVP 释放¹⁸。

即低血容量低钠血症，进一步细分为经肾丢失和非肾脏丢失型。

1、肾性丢失：最常见的包括袢利尿剂、渗透性利尿。

2、非肾脏丢失

(1) 呼吸系统不可逆转的不显性失水。

(2) 皮肤损失：出汗、烧伤。

(3) 胃肠道损失：呕吐、腹泻、鼻胃管引流、肠皮瘘。腹泻是高钠血症最常见的胃肠道原因。值得注意的是，渗透性腹泻和病毒性胃肠炎通常生成 Na⁺和 K⁺<100 mM 的粪便，从而导致失水和高钠血症；相反，分泌性腹泻通常生成等渗性粪便，从而导致表现或不表现出低血容量的低血容量性低钠血症。

即高血容量高钠血症，通常由于体内总盐量的增加超过了总体水分的增加（相对缺水）所致。通常由于高渗盐的摄入发生高钠血症，如输注 NaHCO₃，高渗配方的肠内营养液，口服或静脉输注大量 NaCl，海水摄入，无意间使用高钠的高渗透析液以及原发性醛固酮增多症¹⁹。碳酸氢钠安瓿剂型的渗透压大约是等渗盐水的两倍，因此给予未稀释的安瓿剂型会导致血清钠显著增高²⁰。心脏骤停或乳酸酸中毒时使用大量碳酸氢钠或某些抗生素治疗者亦可引起医源性高钠血症（表 2）。吞饮大量海水亦可致渗透性利尿，因为海水含钠约为 450~500 mmol/L，氯 500~550 mmol/L、镁 50 mmol/L 和硫 25 mmol/L。

高钠血症常见于新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）中的早产儿和出院后的足月儿，常见的原因是液体摄入缺失、液体丢失过多或钠摄入过多²¹。表 3 总结了早产儿和足月新生儿高钠血症的潜在病因。

1、体内水分布

体内水分总量（total body water，TBW）约为男性体重的 60%，女性体重的 50%；体内水分总量分为细胞外液（extracellular fluid，ECF）和细胞内液（intracellular fluid，ICF），细胞外液包括血浆、间质液和淋巴液、结缔组织和骨、体腔内跨细胞液和脂肪组织 ²⁸。

2、张力

(1) 张力是指某溶液对细胞体积的作用，代表细胞膜上有效渗透压。当处于相对低渗溶液中时，细胞体积增加，而在相对高渗溶液中时，细胞体积收缩，这是由于水分别进出细胞，最终达到张力稳定状态所致。虽然张力和渗透压相似，但它们之间存在着细微的差别。张力是指被半透膜隔开的两种溶液的渗透压，测量的是不能自由穿过细胞膜的溶质/有效渗透物质，张力在细胞内液和细胞外液中是不同的，身体张力既包括细胞内液张力也包括细胞外液的张力。虽然无法直接测量张力对细胞体积的影响，但血清钠可作为稳态时所有身体液体中张力的有效替代指标。

(2) 渗透压指的是渗透溶质和非渗透溶质的总浓度²⁹。有效或具有可影响渗透压活性的溶质包括细胞外液中的钠（及相关阴离子）与葡萄糖，而细胞内液中影响渗透压的离子主要是钾（及相关阴离子）。无效渗透压分子（通常为尿素和酒精）³⁰可自由穿过细胞膜，因此一般不会改变细胞体积。考虑到这些无效渗透压分子的存在。人体正常渗透压在 275-295 mOsm/kg 之间。计算血浆渗透压公式如下所示²⁹：血浆渗透压（mOsm/kg 水）：[2×（Na⁺）（mmol/L）]+葡萄糖（mmol/L）。

3、水平衡维持

人体正常血浆渗透压由 AVP、渴感中枢和肾脏对 AVP 的反应维持³¹。AVP、渴感和肾脏对 AVP 这三种因素中任何一种功能障碍均可引起高钠血症。

1、渗透压感受器

渴感和加压素的分泌受中枢神经系统（central nervous system，CNS）内渗透压感受器神经元的控制（见图 2）。CNS 内主要的“渗透稳定器”存在于下丘脑终板血管器（organum vasculosum of the lamina terminalis，OVLT）中；此处脑室周围有一块很小的区域因为没有血脑屏障，可以直接感受循环血液的渗透压。从神经元网络层面来说，在许多不同物种中，OVLT 和相邻的脑室周围区域共同协作调节水分摄入和 AVP 释放^18,32（见图 2）。

2、渴感

口渴和饮水的感觉主要由下丘脑的特定区域调控，尤其是外侧视前区（lateral preoptic area, LPO）和下丘脑外侧区（lateral hypothalamus, LH），这些区域与体液平衡、渗透压调节及饮水行为密切相关。虽然主要由血浆高渗性引起，但低血压和容量耗竭也会产生致渴反应。患者喝水，细胞外液容量增加，渗透压下降，恢复到正常状态。以高渗盐水注入或电兴奋下丘脑的前部，可引起烦渴多饮，停止刺激后，烦渴多饮即消失。当体内水分过多时，体液容量增多，渗透压降低，AVP 的释放和口渴中枢受到抑制，于是尿量增多，饮水停止，体液容量减少，渗透压上升，恢复到正常状态。这种双重调节，使体液渗透压、Na⁺浓度维持在正常范围内。在老年人或精神障碍或下丘脑病变的患者中，口渴机制可能会被破坏或丧失。完整的口渴机制对于尿崩症患者也是必不可少的。这些患者只要清醒并警惕饮水，就能将血浆渗透压维持在正常范围内。

1、AVP 分泌

(1) AVP 是一种内源性多肽，具有维持血压，水平衡，血小板功能和体温调节等多种调节功能^33-34。AVP 在下丘脑的大细胞神经元中合成；这些神经元的远端轴突投射到垂体后叶或神经垂体，并从这些部位将 AVP 释放到循环中。

(2) AVP 的分泌主要受血浆渗透压感受性调节。当渗透压超过阈值时，刺激 AVP 分泌，在此水平之上，循环的渗透压与 AVP 之间存在线性关系（图 3）。对于健康人，低于 285 mOsm/kg 阈值时，基本上检测不到 AVP。

(3) 当血容量发生剧烈变化时，AVP 的释放还受容量感受性调节。如失血量达体重的 10% 以上时，AVP 释放明显增加。血容量和血压的变化反应曲线更具指数性（图 3）。细胞外液容积可强力地调控循环渗透压和 AVP 释放之间的关系，如低血容量时渗透压阈值降低，渗透压反应曲线的斜率增加；高血容量时则反之，渗透压阈值上升且反应曲线的斜率降低³⁵（图 3）。

(4) 许多其他刺激对 AVP 释放也有强烈的正向作用，包括恶心，血管紧张素 Ⅱ，乙酰胆碱，松弛素，5-羟色胺，胆囊收缩素和多种相关药物³⁶。

2、与低钠血症病理生理的关联性

高钠血症和低钠血症的病理生理机制确实与细胞外液容量状态密切相关，尤其是其对渗透压调节和 AVP 释放的调控作用。这种关系在低钠血症中表现更为突出，但同样影响高钠血症的发生和发展。

(1) 细胞外液容量对渗透压-AVP 关系的调控

1) 低血容量时：

1渗透压阈值降低：机体优先维持血容量，AVP 释放的渗透压阈值下调（即使渗透压轻度降低也会持续释放 AVP）。

2AVP 释放斜率增加：对渗透压升高的反应更敏感（少量渗透压升高即引起大量 AVP 释放）。

3临床意义：

低钠血症常见于低血容量状态（如呕吐、腹泻、利尿剂过量），此时非渗透性 AVP 释放占主导，导致水潴留和稀释性低钠。高钠血症时，低血容量会加剧脱水。

2) 高血容量时：

1渗透压阈值升高：AVP 释放需要更高的渗透压刺激。

2AVP 释放斜率降低：对渗透压变化的反应性减弱。

3临床意义：心衰、肝硬化等高容量状态下，非渗透性 AVP 释放增加（尽管存在高血容量），导致稀释性低钠。高钠血症在高容量状态下较少见（除非钠摄入极端过量）。

(2) 低钠血症的核心机制是 AVP 不适当分泌（无论渗透压高低），而细胞外液容量状态直接影响 AVP 释放的“调定点”：

1) 低容量性低钠血症：低 ECFV 触发非渗透性 AVP 释放（如利尿剂、肾上腺功能不全）。

2) 高容量性低钠血症：有效动脉血容量不足（如心衰）激活压力感受器，非渗透性 AVP 释放。

3) 等容量性低钠血症：抗利尿激素分泌不当综合征（Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion，SIADH）。

(3) 高钠血症的机制：

AVP 释放不足（中枢/肾性尿崩）或水分丢失超过钠丢失（如渗透性利尿），但细胞外液容量状态会改变机体对脱水/高渗的代偿能力。

3、AVP 作用

(1) 循环中的 AVP 作用于肾脏以调节自由水的排出或保留³⁹。AVP 作用于肾脏髓袢升支粗段和集合管（collecting duct，CD）主细胞中的 V2 受体，增加 cAMP，并激活多种转运蛋白的蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）依赖性磷酸化过程。因此，髓袢升支粗段（thick ascending limb of the loop of Henle，TALH）AVP 和 PKA 依赖性激活的 Na⁺-Cl^-和 K⁺的转运是逆流机制的关键参与者¹¹。逆流机制最终增加了肾脏内髓的间质渗透压，促使水通过肾集合管的吸收³⁹。

(2) 近端和远端肾单位对水，盐和溶质的运输也参与了肾浓缩机制。髓袢降支细段中，通过顶部和基底部的 AQP1 水通道进行的水转运起了一定作用^40-41，在降支细段中，通过顶端和基底部的 CLC-K1 氯通道和细胞间 Na⁺的运输，Na⁺-Cl^- 被被动吸收^42-43（见图 4）。肾脏对尿素的转运反过来又在产生髓质渗透梯度和在高蛋白或低蛋白摄入时分泌自由水方面发挥重要作用³⁹（见图 4）。

(3) AVP 诱导的、PKC 依赖的主细胞水通道蛋白-2 水通道磷酸化刺激活性水通道插入集合管腔，导致跨上皮细胞水吸收沿髓质渗透梯度下降。随着循环 AVP 增加，肾脏重吸收肾小球滤过的水，平衡集合管上皮的渗透压以排泄高渗、“浓缩”尿液（渗透压高达 1200 mOsm/kg）。在没有循环 AVP 的情况下，水通道蛋白-2 通道的插入和水通过集合管的吸收基本上被消除，导致低渗、稀释的尿液分泌（渗透压低至 30-50 mOsm/kg）。这种“最后共同通道”的异常与大多数水稳态紊乱有关，例如，在中枢性和肾性尿崩症中，活性水通道蛋白-2 水通道插入主细胞膜减少或缺失。

1、在高钠性高渗状态，脑的水和电解质含量有明显变化（图 5）：

在高渗状态形成后的数分钟内，脑细胞的水分丢失会导致大脑萎缩和渗透压升高。当电解质进入脑细胞后，脑容量会在数小时内部分恢复（快速适应）。急性期的最初 1~4 小时内，脑组织中的水分丢失 9%，电解质浓度增高约 24%，其中 65％为 Na⁺、K⁺、Cl^-，35％为脑细胞新产生的溶质。高渗状态持续至第 7 天后，由于细胞内有机渗透物质的积聚（缓慢适应），脑内水含量则逐渐恢复正常，Na⁺、K⁺、Cl^- 含量下降，脑细胞内新生溶质、氨基酸明显增加（比正常高出 1 倍），以减轻因细胞外液高渗状态所引起的失衡。尽管脑容量正常化，但高渗透压仍持续存在。由于积聚的电解质和有机渗透物的清除与水的补充保持同步，因此缓慢纠正高渗状态可以重建正常的脑渗透压，而不会引起脑水肿。相反，快速纠正高钠血症可使除大脑外的所有身体细胞的体积得到恢复。对于大脑来说，由于神经元和神经胶质组织中渗透物持续且不完全的代谢，快速纠正血 Na⁺将导致脑水肿⁴⁴，而导致严重的神经损伤。

2、如果缺水状态不能及时纠正，继续进展形成细胞内严重脱水，则影响各脏器细胞内的代谢活动及生理功能，特别是脑细胞的正常功能受到干扰，产生昏迷、谯妄等严重后果。肾脏在缺水初期往往能代偿性增加肾小管钠及水分重吸收，以减轻细胞补液容量缩减的程度，但肾脏仍必须至少排出 500 mL/d 的尿液以清除体内代谢废物。因此，尿量虽少，尿液比重却高。在脱水持续发展的情况下，肾脏不能排出最低限量的尿量时，即可出现氮质血症（见图 5）。

1、从胎儿到新生儿的过渡阶段，所有婴儿的细胞外液和细胞内液都会经历一次生理性下降。足月新生儿通常会在出生后的前 4-7 天最多减重 10%⁴⁵，而早产儿则会最多减重 15%^45-46，出生后 10-14 天体重恢复⁴⁷。对于初始即需要静脉内（intravenous，IV）补液的新生儿来说，这种生理性体重改变仍会发生。

2、新生儿正常血 Na⁺波动在 135 mmol/L 到 145 mmol/L 之间，钠提供体内水分进出细胞的主要驱动力，血 Na⁺受到心脏、皮肤、肾脏和多种激素等因素间相互作用的调控。肾脏是调控钠稳态的主要器官。大部分从肾小球滤出的钠在近端肾小管中被重吸收，剩余的钠则通过肾内血流动力学系统、肾素-血管紧张素系统、AVP 和醛固酮之间复杂的相互作用在肾单位的各个部位被吸收⁴⁸。通过实现钠稳态，水平衡才得以在细胞外液和细胞内液中得以保持。足月新生儿可以在出生后通过肾脏较好地重吸收已滤出的钠。相比之下，早产儿的肾脏尚不成熟，对各种激素的反应较为迟钝^45,49。因此，早产儿的钠丢失与早产程度直接相关⁵⁰。因此，在管理极早产儿的液体和电解质时必须特别注意，以防止高钠血症。

3、新生儿的高钠血症最常见于水丢失过多或水摄入缺失或者上述两种情况同时发生的情况。这些过程导致水的净流失（来自细胞外液）而血 Na⁺不伴随下降，最终导致血管内高渗状态及其相关影响和并发症。如果细胞外液中钠总量增加，细胞外液（主要为血浆）的张力会相应地升高，导致出现高张状态。由于渗透压梯度的作用，将出现水从细胞内液向细胞外液的净流动，直到细胞膜两侧的渗透压达到平衡。细胞内液的水净流出导致细胞内液容量下降，引发细胞缩小、形状扭曲。如果血 Na⁺进一步升高，或者升高的血 Na⁺在数日到数周内未被发现，细胞便开始通过几种适应性机制（存在于所有身体组织中）来调节细胞体积，并维持细胞外液和细胞内液之间的平衡，这些机制通过产生“渗透物质”（本质上是小的溶质）来维持血浆张力。

4、脑组织的生理性适应发生较慢。这种适应限制了脑细胞内的水流出，维持了脑细胞的平均体积，并在高渗状态下稳定了细胞内蛋白质^51-54。不过，在急性高钠血症的背景下大脑适应机制可能并不充分，脑细胞内水流出会使细胞扭曲并诱导结构发生变化⁵¹。细胞收缩可引发大脑与脑膜层分离，导致桥静脉破裂、颅内出血⁵⁵、静脉窦血栓和脑梗死⁵⁶。所有这些变化如上图 5 所示。