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亚急性硬化性全脑炎

文献评审 2021-08-20·最新修订 2022-05-13

基础知识

一、定义

SSPE 是一种由麻疹变异病毒引起的进展缓慢的脑部疾病。这种疾病不断恶化，最终导致死亡。SSPE通常影响儿童和年轻人。

二、流行病学

1、麻疹是一种高度传染性的病毒性疾病，可以迅速通过空气传播。在疫苗接种后时代，发达国家与麻疹相关的死亡人数大幅下降。然而，在资源受限的国家，形势依然严峻。2017年，全球报告了173330例麻疹病例，约11万人死于麻疹。在2000年，估计每年的死亡人数约为545000人。亚洲和非洲国家仍然占与麻疹有关的死亡人数的大多数¹。

2、确切的SSPE全球负担尚不清楚。麻疹高发国家的SSPE发病率较高。

（1）世界卫生组织（World Health Organization ，WHO）的一个专家组报告，全球发病率为每10万例麻疹中有4至11名SSPE患者。如果麻疹发生在儿童早期，SSPE的风险要高得多（大约每10万例麻疹病例中有18例）²。

（2）在资源有限的国家，发病率似乎要高得多（每10万例麻疹病例中高达27.9例SSPE患者）²。印度、巴基斯坦、巴布亚新几内亚和土耳其是报告全球SSPE病例最多的国家。

1）土耳其虽然是一个欧洲国家，但至今仍在继续报告大量的SSPE病例³。Guler及其同事在2015年提供了2007年至2013年间就诊的64名患者的数据⁴。

2）在巴布亚新几内亚，1988年至1991年报告了87例确诊病例⁵。 2007年至2009年，发病率下降，但巴布亚新几内亚马当省仍报告了22例病例，20岁以下人口年发病率为每百万54例。在马当省的四个街道，20岁以下人口年发病率达到每百万100例以上⁶。

3）在印度和巴基斯坦，每年都有大量的新发SSPE患者。在北印度，一个三级保健中心在1992年至2001年期间登记了114例确诊病例⁷。在麻疹疫苗接种后时代，另一个北印度三级保健中心在10年（1996年至2005年）期间登记了458例血清学确诊的SSPE病例⁸。在巴基斯坦的卡拉奇，2000年至2012年期间诊断出43例SSPE患者⁹。在这两个国家，大量SSPE病例可能仍未上报。

（3）在高收入国家，SSPE的发病率大幅下降。现在，新病例与麻疹暴发有关。

1）在德国，在2003至2009年间发现了31名SSPE儿童。感染麻疹的幼儿（5岁以下）患SSPE的风险估计为1：1700至1：3300¹⁰。

2）在美国（the United States of America，USA）的一项流行病学研究中（1998年至2015年），Wendorf及其同事报告了17名SSPE患者。5岁以前发生麻疹的SSPE发病率为1：1367，婴儿时期发生的SSPE发病率为1：60911。在预防接种前时代，即使是发达国家，SSPE的发病率也非常高。

①在美国，从1988年到1991年，记录了3651例12个月以下儿童的麻疹病例¹¹ 。1982年（预防接种前时代）发表的一项研究报告了634例疑似SSPE患者（1956年至1981年发病）。1960至1974年间，麻疹感染后发生SSPE的近似风险为每百万病例8.5例。1970年，SSPE的总发病率为每百万人0.61例。1975年降至0.35例,1980年降至0.06例¹²。早些时候，在1960至1976年间，美国SSPE登记处收集了453例病例的数据。

②据估计，20岁以下人口SSPE的年发病率为每1000万3.5例¹³。同样，在英格兰和威尔士，在预防接种前时代（1970-1989年），登记了290例SSPE病例。系统性麻疹感染后发生SSPE的危险性为4.0/10万。发生在1岁以下的麻疹感染发生SSPE的风险是发生在5岁或5岁以上的儿童的16倍¹⁴。

（4）SSPE诊断的特征年龄在12岁左右（3~35岁）。定义为麻疹发病到出现神经系统症状的潜伏期中位数为9.5年（2.5至34年）11。随着麻疹控制的改善，现在观察到的发病年龄更高²。男性患SSPE的风险是女性的两倍。恶劣的环境条件和较低的社会经济地位增加了SSPE的风险，因为恶劣的环境条件增加了患儿童早期麻疹感染的风险^15-16。

三、病因

1、病毒学

（1）麻疹病毒是麻疹病毒属（Morbillivirus）的成员，属于副粘病毒科（Paryxoviridae）。麻疹病毒在结构上由一个包膜组成，包膜内有一个覆盖负义单链核糖核酸（RNA）基因组的核衣壳。麻疹病毒基因组编码六种结构蛋白。包膜含有两种蛋白：血凝素（H）和融合蛋白（F）。基质（M）蛋白覆盖在包膜的内表面。核衣壳内含三种蛋白质：磷蛋白（P）、大蛋白（L）和核蛋白（N）。L和P蛋白是病毒RNA依赖的RNA聚合酶的一部分。

（2）这些物质共同形成了一种RNA复合体，它是麻疹病毒的感染部分。M蛋白与RNA复合物以及H和F蛋白的细胞质尾部的相互作用是病毒颗粒形成的关键。H蛋白与细胞受体结合，触发F蛋白，促进病毒进入靶细胞。N、P和L蛋白对病毒的复制至关重要。V和C蛋白由P基因编码，它们是非结构性蛋白。

（3）已知野生型麻疹病毒有8个遗传分支（A-H）和24个基因型会影响人类。没有特定的麻疹基因型与SSPE一贯地相关。从组织病理学上恢复的SSPE病毒的病毒基因组通常与目前流行的野麻疹病毒并不一致。SSPE病毒的基因型与患者在儿童时期感染麻疹时正在流行的基因型相似^10,17-18。

2、病毒进入大脑

（1）尸检研究表明，麻疹病毒在急性发疹期进入大脑¹⁹。EEG和脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）异常即使在急性无并发症的麻疹中也能被发现。一般来说，信号转导的淋巴细胞激活分子（signalling lymphocytic activation molecule，SLAM）和Nectin-4作为麻疹病毒的细胞受体，促进病毒进入细胞内。

（2）CD46是麻疹疫苗株的细胞受体，而不是麻疹病毒野毒株的细胞受体。人类神经元通常缺乏SLAM或Nectin-4；因此，野生麻疹病毒不能进入神经细胞^20-21。有三条潜在的进入大脑的途径：感染的外周血单核细胞携带病毒穿过血脑屏障，病毒在毛细血管内皮细胞内复制后释放病毒颗粒进入脑实质，或通过嗅球入侵^19,22-23。

3、SSPE病毒与野生型麻疹病毒的遗传差异

（1）一般情况下，SSPE患者脑组织中没有发现病毒颗粒。从SSPE患者脑组织中提取的分离株存在多种遗传差异。在大脑中，麻疹病毒基因组发生群集突变，破坏编码蛋白的结构和功能。在M基因中导致尿嘧啶到胞嘧啶转变的特征聚集性突变被称为偏倚超突变。变异和缺陷的麻疹病毒继续在脑实质中复制。麻疹病毒只有在进入大脑后才会发生基因突变。

（2）Cattneo和他的同事研究了从SSPE患者的脑尸检中提取的病毒基因组的变化，结果表明，在病毒在脑内持续存在的过程中，2%的核苷酸发生了突变。这2%的核苷酸突变导致大约35%的氨基酸变化²⁴。 M蛋白的缺陷导致不能形成病毒颗粒，从而促进麻疹病毒在神经细胞中的持续存在。不能形成病毒颗粒也有助于病毒逃避中和抗体^25-27。

（3）D6麻疹分离株是从一名曾去过印度的加拿大怀孕女性患者身上发现的²⁸。分离的D6麻疹加拿大毒株的基因组与其他报道的SSPE D6毒株不同。在分离的加拿大D6毒株中，观察到了整个病毒基因组的突变。大多数改变（17.6%）发生在M基因。在整个病毒基因组中，总核苷酸变异性约为3%²⁹。

4、脑内跨神经元扩散

（1）完整的麻疹病毒不能在大脑内传播。相反，变异病毒的核糖核蛋白复合体进化为通过突触在神经元间传播。最近对人类神经细胞系和动物模型大脑的研究表明，持续存在的麻疹病毒也有F基因突变。F基因突变导致F蛋白的氨基酸替换和构象改变。F蛋白外结构域和胞质尾部的变化为突变的麻疹病毒提供了高融合特性。

（2）高融合特性促进病毒与SLAM和nectin-4缺陷神经元细胞的细胞融合。H蛋白及其与特定神经元受体的相互作用对病毒在神经元间的传播也很重要^30-32。F蛋白介导的病毒通过突触传递到另一个神经细胞可能被融合抑制肽和抗麻疹病毒H蛋白的抗体所抑制。高融合性F蛋白和H蛋白是麻疹病毒跨神经元传播的关键³¹。

5、遗传易感性

（1）是什么使感染麻疹的人类宿主易受SSPE感染尚不清楚。

（2）发生SSPE的概率受遗传影响。SSPE全球发病率的变异性也表明遗传因素参与其中。许多病例对照研究（主要在土耳其和日本进行）观察到包括Toll样受体和细胞因子等的先天免疫成分的遗传缺陷 ^33-36。

四、发病机制

1、急性麻疹感染数年后临床表现为持续性脑麻疹感染。脑部感染导致对持续存在的麻疹病毒的单核细胞炎症反应过度；尽管如此，该病毒仍进化出成功逃避宿主免疫防御的机制。

2、脑内的单核细胞炎症反应由CD4和CD8 T细胞以及单核细胞和分泌抗体的B淋巴细胞介导。由于存在于脑内的浆细胞产生大量麻疹病毒特异性抗体，麻疹病毒抗体反应加剧。神经元和少突胶质细胞可能在凋亡过程中死亡³⁷。

3、据推测，在SSPE中，病毒和髓鞘抗原之间的交叉反应可能导致自身免疫现象介导的脱髓鞘³⁸。自然杀伤细胞调节功能障碍可能促进SSPE的自身免疫³⁹。

五、病理生理

1、SSPE的大体病理改变随疾病分期的不同而不同。白质脱髓鞘是早期发现。主要受影响的是颞叶和顶叶。此外，基底节、丘脑、脑干、放射冠白质和小脑脚也受到不同程度的影响。在病程较长的病例中，有弥漫性皮质萎缩，白质显示颗粒状破裂，与磁共振成像（magnetic resonance imaging ，MRI）异常相对应。

2、组织学上，SSPE的特点是花斑性全脑炎，伴有由淋巴细胞和组织细胞组成的软脑膜和实质血管周围炎症。皮质可见小胶质结节和神经元吞噬。

（1）典型的Cowry A型核内包涵体明显存在于白质中的神经元和少突胶质细胞中（图 1）。随着慢性化，炎症减轻，但破坏性改变更广泛，并伴有广泛的脱髓鞘和广泛的反应性星形细胞增多症（图 1）。核内嗜酸性包涵体很容易被发现，白质变得严重胶质化。在神经元和胶质细胞的胞核和胞质内均可见典型的Cowry A型包涵体。图 1组织病理学

显示额叶皮质花样脑炎（A）伴血管周围炎症（V）和几个肥大反应性星形胶质细胞（箭头，A），胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）染色（B）突出显示。在神经元（开放箭头）和少突胶质细胞（箭头，C）内可检测到几个核内嗜酸性包涵体。多个少突胶质细胞和皮质神经元内麻疹病毒抗原的免疫组织化学研究（D）

（2）Cowry B型包涵体是另一种类型的包涵体，仅在脑干的神经元组织中被发现。受影响最大的是顶枕叶皮质。大脑皮层前部、脑室周围白质、丘脑、脑干和脊髓受累较轻^28,40-45。

3、对大鼠的研究表明，麻疹病毒优先感染GABA能和谷氨酸能神经元，而胆碱能神经元对病毒感染具有抵抗力。病毒沿着谷氨酰胺能和GABA能通路的传播解释了运动、躯体感觉、听觉和视觉皮质、基底神经节和丘脑的受累，而海马和小脑不受影响的原因⁴⁶。

4、在SSPE的后期，皮质萎缩伴随着神经元丢失和神经纤维缠结。在SSPE中，tau蛋白异常过度磷酸化，以丝束的形式聚集。含有神经原纤维缠结的神经细胞内也显示麻疹病毒基因组^47-48。在晚期，炎症反应减轻，包涵体很难被检测到⁴¹。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①一般表现：以认知衰退、周期性肌阵挛、步态异常、视力丧失为特征，最终进展至植物人状态。早期表现为学习成绩下降、行为改变；晚期出现锥体束征及自主神经紊乱。②眼科表现：伴黄斑病变的脉络膜视网膜炎为特征，可出现皮质盲。③脑干受累：MRI可见「胡须」样征，累及脑桥、小脑中脚，偶见中脑信号异常。④特殊类型：妊娠期常很快进展为植物人；急性暴发型病程迅猛，在6个月内死亡。2、诊断（Dyk

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2021-08-20

1. World Health Organization. Progress towards regional measles elimination—worldwide, 2000–2017. Weekly epidemiological record. 2018, 93, 649–660.Downloaded from https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/276217/WER9348.pdf?ua=1&ua=1.Accessed on 28 March, 2019.

2. World Health Organization. Weekly epidemiological record. No. 2, 2006, 81, 13–20 http://www.who.int/vaccine_safety/committee/reports/wer8102.pdf?ua=1. Accessed on 28 March, 2019.

3. Yalaz K, Anlar B, Renda Y, Aysun S, Topcu M, Ozdirim E. Subacute sclerosing panencephalitis in Turkey: epidemiological features. J Trop Pediatr. 1988;34(6):301‐305.

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