搜索

临床决策详情

全血细胞减少

文献评审 2023-07-12·最新修订 2023-07-12

金涛审核专家
血液科沈阳市红十字会医院

基础知识

定义

全血细胞减少（pancytopenia）的定义是三个血细胞系均减少也称为全血象减少，指红细胞数量或血红蛋白含量、白细胞数量及血小板数量低于正常。这种情况本身不是一种疾病，而是由感染、自身免疫、遗传、营养和/或恶性病变等多种病因引起的异常改变。（表 1）

表 1 世界卫生组织对于血细胞减少的标准

分类	HB g/dl	ANC×10⁹/L	血小板×10⁹/L
正常	≥12（f），≥13（m）	≥1.8	≥150
血细胞减少	＜12（f），＜13（m）	＜1.8^a	＜150
MDS	＜10	＜1.8	＜150
ICUS（1）	＜11	＜1.5	150

缩写：中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count，ANC）；f：female 女性；血红蛋白（hemoglobin，HB）；意义不明的特发性血细胞减少症（idiopathic hemocytopenia of unknown significance，ICUS）；m：male 男性；骨髓增生异常（myelodysplasia，MDS）。a 在白人群体中，中性粒细胞绝对值高于非洲人后裔。参见种族性中性粒细胞减少症。

病因

明确全血细胞减少的原因有一定难度，同时也是确定适当治疗方案和评估预后的关键。全血细胞减少可能是细胞生成减少或破坏增加的结果。应对任何出现全血细胞减少的患者进行全面评估，以明确潜在的病因。全血细胞减少的病因可大致归类为血细胞生成障碍的中央型，或血细胞破坏增多的外周型^[1]。两者可单独存在也可同时存在，导致全血细胞减少。分为三种类型（表 2），并将结果总结如下。

表 2 全血细胞减少常见的病因

造血障碍	外周破坏	造血障碍及外周破坏
再生障碍性贫血—先天遗传及后天获得骨髓浸润 -恶性肿瘤 -原发及自身免疫性骨髓纤维化 -肉芽肿性病变 -代谢性障碍营养缺乏 -维生素 B₁₂ -叶酸 -铜骨髓增生异常综合征	自身免疫性溶血性全血细胞减少脾功能亢进	阵发性睡眠性血红蛋白尿系统性红斑狼疮药物白血病噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）输血相关性移植物抗宿主病感染

血细胞生成减少/造血障碍（中央型）

1、骨髓衰竭引起的全血细胞减少症被称为再生障碍性贫血。再生障碍性贫血可能是特发性（自身免疫性）的，继发于感染（如细小病毒 B19、肝炎、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、巨细胞病毒或 EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV），药物毒性或化疗药物（甲氨蝶呤、氨苯砜、卡比马唑、卡马西平、氯霉素）也会引起再生障碍性贫血。

（1）特发性因素

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）的病因尚不明确，但目前认为是由于 T 淋巴细胞对多能造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）的自身免疫性破坏所导致^[2-5]。不受调节的淋巴细胞激活、调节性 T 细胞受损以及白介素 17（interleukin 17，IL-17）活性增加被认为是引起自身免疫机制的原因^[6]^[7]。

（2）继发性因素

1）药物

① 多种药物可以导致再生障碍性贫血。常见的可导致 AA 的药物包括苯等有毒物质、化疗药物、非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、抗癫痫药、抗精神病药物、类固醇、磺胺类药物、金化合物^[8]以及氯霉素。这些药物引起再生障碍性贫血的机制为药物对干细胞的直接毒性作用或者自身免疫机制。

研究表明 AA 患者细胞中 P-糖蛋白的活性降低^[9]。P-糖蛋白活性降低会导致药物在细胞质中积累，进而上升至中毒水平。在某些情况下，因为氯霉素的特异质反应对骨髓的影响不可逆，最终导致氯霉素的使用量显著下降。

② 引起血细胞减少最明显的药物是化疗药物，它能够对骨髓中的造血干细胞和祖细胞产生直接的细胞毒性作用（见图 2C）^[10]。细胞毒性作用与剂量有关，停药会导致细胞计数的逐渐改善。

对于缺乏二氢嘧啶脱氢酶（一种与尿嘧啶和胸腺嘧啶代谢相关的酶）的患者，使用氟嘧啶类药物如氟尿嘧啶以及卡培他滨可产生严重毒性作用，有时甚至可致命。
生物制剂如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）与 IL-6 抑制剂可引起中性粒细胞减少，但全血细胞减少较罕见。

③ 停用药物可能会也可能不会导致细胞计数的恢复。免疫抑制治疗，对特发性再生障碍性贫血，在某些情况下可能是有益的。

2）辐射

放射治疗也可破坏 HSC，从而导致全血细胞减少^[11]。累积辐射剂量＞5 Gy 时可出现骨髓增生低下。血细胞减少在放射治疗后 1-4 周达到最低点，并可持续数月。在放疗过程中，更多暴露腹侧而保护背部骨髓（脊柱、肋骨、骨盆）可对相当一部分的骨髓活性起到保护作用。这是血液科医生进行辐射生物学研究的一个重要方面，因为一些癌症患者（尤其是妇科癌症）的骨盆受到辐射后，可能发生长期且严重的全血细胞减少，但这种情况通常是可逆的。

3）酗酒

酗酒可影响三系细胞。酒精可通过几种机制产生血液毒性。此外，酒精可直接引起骨髓毒性，有证据表明酒精在一些患者中可以引起骨髓增生低下。过量饮酒可增加胃肠道对铁的吸收，导致铁过载，进而引起肝炎和肝硬化。其他可能的机制包括干扰叶酸吸收以及乙醛与细胞膜磷脂形成加合物^[12-13]。

4）感染

感染（主要为病毒感染）是成人及儿童血细胞减少的另一个病因。

Alexandropoulo 等人在儿童中进行的一项前瞻性研究表明，约 63.8% 的伴有血细胞减少的发热非癌症患儿存在感染^[14]。其中大约 45% 是病毒感染导致，且 83% 为一过性血细胞减少。

① 细小病毒 B19 可直接攻击原红细胞，而其他病毒导致骨髓增生低下的机制一般由 T 细胞介导^[15]，但是，细小病毒一般仅引起贫血，且慢性溶血性贫血患者最易感。随着感染的消退，病毒引起的全血细胞减少通常呈一过性且可逆。

② 在全血细胞减少的血液科会诊中，如果怀疑病毒感染，则应评估的常见病毒感染包括感染性肝炎（甲、乙、丙型肝炎）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、EB 病毒、人类疱疹病毒 6 型（human herpes virus 6，HHV-6）、细小病毒 B19 以及人类免疫缺陷病毒（HIV）。

HIV 感染对造血的影响一直是许多研究的主题，而这一影响被认为是病毒和药物对 HSC 和骨髓微环境产生细胞毒性的共同作用^[16]。由其他病毒感染引起的细胞减少症是一过性的或通过治疗可消失。

③ 肝炎相关的全血细胞减少比其他感染相关的全血细胞减少更加严重，且自限性较差^[17]。肝炎相关性 AA（hepatitis associated AA，HAA）是再生障碍性贫血的一种特殊变种，发生于急性肝炎后。其机制被认为是 T 细胞介导的细胞因子释放。

④ 利什曼病与结核病很少会直接导致慢性骨髓抑制，但是在这些疾病流行的国家应该进行检测。

⑤ 严重的脓毒症也会导致全血细胞减少，这是在医院进行血液科会诊的常见原因。在流行地区，微粒孢子虫属和埃立克体感染可导致全血细胞减少，甚至表现为 HLH 或诱导 HLH。针对潜在的感染进行治疗，同时辅以支持治疗。

2、骨髓增生异常综合征

（1）根据常规染色体分析或荧光原位杂交，高达 50% 的 MDS 患者具有正常的细胞遗传学^[18]。然而，所有这些患者，以及 85% 以上的患者都携带有突变基因，可以通过外显子组测序确定，而这些突变已经被确定为致病原因，同时与预后相关^[19-20]。

（2）受遗传畸变影响的通路部分与遗传性 BMFS 中发现的通路相似，包括 DNA 的修复和核糖体生物合成，而且还影响了染色体稳定性和转录的调节因子、表观遗传调节因子以及剪接因子。由于这些突变是后天获得的，因此它们仅限于影响造血细胞，而其他组织不受影响。

3、先天性骨髓造血衰竭综合征（bone marrow failure syndromes，BMF）

先天性 BMF 综合征最常见的病因包括范可尼贫血（fanconi's anemia，FA）、先天性角化不良（dyskeratosis congenita，DC）、GATA2 相关综合征（例如，Emberger 与 MonoMAC 综合征）、施瓦赫曼-戴蒙德综合征（shwachman-diamond syndrome，SDS）以及先天性无巨核细胞血小板减少症（congenital amegakaryocytic thrombocytopenia，CAMT）。

（1）它们是由遗传自父母的基因突变或在子宫内生活期间重新获得的基因突变所致。由于这些突变存在于身体的所有细胞中，因此，儿童不仅会出现血细胞减少症，而且由于突变基因在多个器官中的关键功能，还会出现其他临床表现。受影响的途径包括 DNA 修复（FA）、核糖体成熟（SBDS）和端粒维持（DKC）。临床表现以全血细胞减少和皮肤（FA、DKC）、胃肠道（FA、SBDS）、发育、骨骼、神经系统和生殖泌尿系统（FA、SBDS、DKC）异常为特征。

（2）在过去的 10 年里，全外显子组和基因组测序的提升以及可负担性不仅促进了遗传性疾病潜在种系突变的鉴定，而且显著提高了我们对造成血液系统疾病获得性突变的理解。

4、全血细胞减少可能与营养缺乏、摄入不足（如进食障碍者和酗酒者）或吸收不良有关^[21]。

（1）叶酸和维生素 B₁₂缺乏

会导致巨幼细胞性贫血。尽管这两种物质缺乏的常见临床特征是贫血以及血小板减少，但也可出现全血细胞减少。

1）巴基斯坦的一项横断面观察性研究发现 70% 的巨幼细胞性贫血患者出现全血细胞减少^[22]。维生素 B₁₂缺乏很可能是由于吸收不足，叶酸缺乏则大多是因为饮食摄入不足以及酒精中毒。

2）美国自从 20 世纪 90 年代末要求在食物中添加叶酸强化叶酸补充以来，叶酸缺乏的情况已经极为罕见，主要见于营养不良的患者^[23]。但是，叶酸缺乏仍见于世界上许多地区。

3）对于有任何原因不明的全血细胞减少、大红细胞症、中性粒细胞核分叶过多以及无法解释的神经系统症状和体征的患者，都应怀疑是否缺乏维生素 B₁₂和叶酸。通过检测血清维生素 B₁₂、叶酸及其代谢中间产物的水平进行诊断，代谢中间产物在缺乏维生素 B₁₂和叶酸时会在体内蓄积。高半胱氨酸在维生素 B₁₂和叶酸缺乏时蓄积，甲基丙二酸仅在维生素 B₁₂缺乏时蓄积。诊断不明确时，可用维生素 B₁₂进行治疗试验。诊断维生素 B₁₂和叶酸缺乏不需要进行骨髓检查。

4）在当前减重手术爆发式增长的年代，血液科医生应准备好应对减重手术导致的血细胞减少，因为袖状胃切除术与 Roux-en-Y 胃旁路术均可导致维生素 B₁₂缺乏^[24]。

（2）铜缺乏

通常可导致贫血及白细胞减少。但是铜缺乏极少会引起全血细胞减少。获得性铜缺乏的常见病因包括胃部手术、吸收不良综合征、锌摄入过多以及螯合疗法^[25]。骨髓检查显示红系和髓系前体细胞质空泡化^[26]。检测血清铜及血浆铜蓝蛋白水平有助于进行诊断。

5、骨髓浸润/骨髓为异常组织所替代

当恶性肿瘤（淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤）或肉芽肿性疾病浸润骨髓时，细胞系的生成也会受到影响。转移性肿瘤也可在疾病晚期引起骨髓为异常组织所替代，从而导致全血细胞减少。Janus 激酶 2、血小板生成素受体 MPL 或钙网织蛋白的突变可能与骨髓恶性肿瘤中发现的其他复发性染色体畸变和突变同时存在。最初的治疗取决于疾病进展为白血病的风险，以及根据预后评分计算的估计总生存期。

（1）骨髓纤维化

（2）全身性疾病引起的骨髓浸润

1）一些原发性造血系统疾病，例如急性早幼粒细胞白血病（见图 2 H，I）、毛细胞白血病（见图 2K）、大颗粒淋巴细胞增多症（见图 2F，G）、多发性骨髓瘤和淋巴瘤，可累及骨髓，从而导致全血细胞减少。值得注意的是，早幼粒细胞白血病经常并发弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）由于并发血小板减少，因而会导致出血风险增加。需要高度怀疑才能及时诊断，特别是如果白血病原始细胞在 PB 涂片上不能立即显现（见图 2I）。

① 在儿童中，转移性母细胞瘤这一疾病也是常常侵犯骨髓，许多患儿的首发症状仅为全血细胞减少。急性白血病骨髓浸润比慢性白血病更加迅速。急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童最常见的癌症之一，而急性髓系白血病是成人最常见的急性白血病^[27]。

② 白血病一般通过在外周血涂片发现原始细胞进行诊断，这也是咨询血液科医生的常见原因。这之后进行骨髓活检及骨髓穿刺、流式细胞术、免疫表型及细胞遗传学研究，以进行诊断及评估预后。

③ 浆细胞病（骨髓瘤和淀粉样变性）、毛细胞白血病（hairy cell leukemia，HCL）以及其他转移性疾病（例如各种癌症）也可浸润骨髓。HCL 的典型表现为脾脏显著肿大及全血细胞减少，咨询血液科医生可以观察外周血涂片，最好使用罗曼诺夫斯基染色进行评估。BMB 过程中出现“干抽”现象提示 HCL，近十年已不建议血液科医生使用“抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate resistant acid phosphatase，TRAP）染色”，因为流式细胞术可为诊断 HCL 提供足够的信息，并且在技术上较 TRAP 染色难度更低。

④ 大颗粒淋巴细胞（large granular lymphocyte，LGL）白血病是一种累及大颗粒淋巴细胞的克隆异常性疾病，可导致骨髓浸润从而引起血细胞减少。诊断基于外周血涂片的免疫表型分析，但是某些情况下需要进行骨髓活检/穿刺。

2）非血液系统的恶性肿瘤，例如乳腺癌、黑色素瘤、肺癌和前列腺癌，可转移到骨髓^[28]，伴或不伴有骨髓纤维化和骨重建（见图 2J）。

3）在极少数情况下，自身免疫性、代谢性和肉芽肿性疾病与骨髓浸润导致的全血细胞减少有关。

① 其他会出现骨髓浸润的疾病包括自身免疫性骨髓纤维化，可能与狼疮有关^[29]，但是许多自身免疫性病因均可导致骨髓浸润。向血液科医生咨询自身免疫疾病发作的住院患者的情况一般比较少见，但是偶尔会有。大多数自身免疫性血细胞减少的患者对类固醇敏感，首选治疗方式包括糖皮质激素，使用剂量为 0.5-1 mg/kg/d。

② 肉芽肿性疾病，如粟粒型结核与结节病，以及代谢性疾病，如戈谢病，也可通过严重的骨髓浸润导致全血细胞减少^[30]。一般而言，提示一例全血细胞减少的患者患有戈谢病的线索包括肝脾显著肿大、骨病（缺血性坏死（avascular necrosis，AVN）、骨质疏松、骨痛、溶骨性骨折）、神经症状（癫痫、神经病变以及帕金森综合征）以及生长发育迟缓。一些患者可能在成年后才得到诊断，因此需要敏锐的血液科医生保持高度临床怀疑。血液病理专家或血液科医生应该仔细评估 BMB 是否有富含脑苷脂的巨噬细胞。接下来进行突变分析以及生化酶分析并将患者立即转诊至有专门研究代谢性疾病的 HSCT 中心，以便考虑使用 HSCT 和/或酶替代疗法。2 型戈谢病患者对酶替代疗法反应不佳，一般接受 HSCT 治疗。

血细胞破坏增加/外周破坏（外周型）

1、外周血细胞破坏可能与多种自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎）和脾功能亢进（酒精性肝硬化、HIV、结核、疟疾）相关。

（1）自身免疫介导的全血细胞减少

1）系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者的三系细胞均受累时，可出现全血细胞减少，但是单独一系血细胞减少更加常见。狼疮患者的血细胞减少除了受免疫介导过程的影响之外，还有许多其他因子参与。SLE 患者的全血细胞减少可能是由药物、感染、脾大、自身免疫性骨髓纤维化以及罕见的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）/巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）所导致^[31]。许多伴有全血细胞减少的狼疮患者需要进行骨髓活检以排除其他病因。

2）患有类风湿性关节炎、银屑病、SLE 等自身免疫性风湿病的患者患淋巴增殖性疾病的风险增加，在对这些患者进行评估时需要排除潜在的恶性肿瘤如淋巴瘤^[32-34]。

3）自身免疫性血细胞减少也常见于自身免疫性淋巴增殖性综合征（autoimmune lymphoproliferative syndrome，ALPS）和普通变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency disease，CVID）。在 ALPS 和 CVID 中，自身免疫性溶血性贫血及免疫性血小板减少比自身免疫性中性粒细胞减少（autoimmune neutropenia，AIN）更常见。相比于 CVID 的成人患者，所有类型的血细胞减少包括 AIN 在 CVID 患儿中更加常见。因为这些患者也有脾大症状，所以需要鉴别血细胞减少是否与自身免疫状况而非脾功能亢进相关。

4）慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）也可出现自身免疫性血细胞减少。可表现为自身免疫性溶血性贫血、血小板减少或纯红细胞再生障碍（pure red cell aplasia，PRCA）。这些自身免疫病的一线治疗为激素治疗。对于激素治疗无效的患者，可以进行化学免疫治疗和脾切除术^[35-36]。

（2）脾功能亢进

脾功能亢进通过脾脏隔离，有时通过溶血引起全血细胞减少^[37]。常见的病因包括肝硬化、充血性心力衰竭、恶性肿瘤如白血病/淋巴瘤、血红蛋白病以及感染。

造血障碍及外周破坏相结合

1、阵发性睡眠性血红蛋白尿

（1）是由 PIGA 基因突变引起细胞膜缺陷导致溶血、全血细胞减少以及血栓形成。

（2）PIGA 蛋白是合成糖基磷脂酰肌醇（glycosyl phosphatidyl inositol，GPI）锚定蛋白所必需的物质，GPI 锚定蛋白有助于细胞蛋白质子集（CD55 和 CD59）粘附在质膜上。GPI 锚定蛋白缺陷最终会导致补体介导的血管内溶血。至于血栓形成的机制，尚不清楚。

2、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

噬血细胞淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）所致的全血细胞减少是因为活化的巨噬细胞对血细胞不受控制的吞噬作用和破坏所致。HLH 是一种罕见的、危及生命的过度炎症性疾病，如果治疗延误，会迅速致命。HLH 可以是家族性疾病或由各种诱因引起的散发性疾病，包括感染、恶性肿瘤、风湿免疫疾病以及免疫缺陷综合征^[38]。

（1）家族性 HLH（familial HLH，FHLH）由 FLH 基因座或基因突变导致的一种先天性免疫缺陷综合征引起。这些突变通常靶向穿孔素介导的细胞毒途径的一部分。家族性 HLH（FHLH）的潜在基因缺陷已被确定。FHLH 被分为 5 个遗传亚型^[39]。超过一半的 FHLH 病例是由穿孔素基因突变所致。这些突变导致淋巴细胞和 NK 细胞的主要细胞毒性效应通路出现缺陷，从而导致靶细胞（特别是巨噬细胞）的清除减少以及持续的免疫激活。FHLH 主要表现在儿童身上。在大多数成年人中，HLH 继发于某些触发因素，这些触发因素可能与易感遗传背景相叠加，也可能不叠加^[40-41]。

（2）获得性 HLH 的潜在机制尚不清楚。然而，在恶性肿瘤、感染（病毒、细菌）、潜在的风湿病和移植后状态等背景下，T 细胞和 NK 细胞功能障碍引起的免疫失调和过度炎症似乎是主要的过程^[40-43]。在风湿病的基础上，尤其是在系统性幼年炎症性关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）和成人 Still 病中，HLH 被称为巨噬细胞活化综合征（MAS）。

3、免疫相关性血/全血细胞减少症（immuno-related hemocytopenia/pancytopenia，IRH/IRP）是一种自身抗体破坏和（或）抑制骨髓造血引发外周血一系、二系或全血细胞减少性疾病^[44-50]。

（1）IRP 是一种临床常见的血细胞减少性疾病，既往常常误诊为“不典型或难治性再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）”，“AA 早期”，“骨髓增生异常综合征-难治性贫血（myelodysplastic syndrome-refractory anemia，MDS-RA）”等，且以 AA 或 MDS 标准治疗方案施治无效。

（2）研究显示，IRH/IRP 有其独立的发病机制：骨髓造血细胞自身抗原免疫耐受丧失，树突状细胞亚群失调，T 淋巴细胞调节功能失衡，异常激活 B 淋巴细胞产生特异性自身抗体并攻击自体造血细胞引发血细胞减少^[51-78]。

（3）异常体液免疫功能亢进是 IRH/ IRP 发病本质，充分鉴别是精准诊断的前提，精准免疫抑制治疗是提高疗效的关键，清除引发免疫紊乱的病因是治愈根本。

（4）IRH/IRP 既有器官免疫紊乱导致骨髓造血组织损伤的特点，又有其它器官免疫和（或）全身免疫异常介导单脏器或多脏器损害的自身免疫性疾病的共性。将其从血细胞减少综合征中鉴别出来，有利于对患者因症施治并加深对不同血细胞减少症病理机制的认识，是科学发展的必然。

不明原因

有部分血细胞减少患者尽管进行了广泛的检查，但病因仍无法查明，这种情况被归类为意义不明的特发性血细胞减少（ICUS）^[79]。这些患者不患有任何已知的克隆性疾病。ICUS 本身不是一种特异性疾病，并且会随着时间的推移而消失或被发现是由非髓系恶性肿瘤、营养障碍或免疫介导的疾病引起。

Liu 等人的一项研究表明，一部分免疫介导的血细胞减少是由靶向促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）受体的抗体所导致^[80]。

流行病学

1、全血细胞减少的发病率常有两个高峰，分别为儿童期和 30-40 岁成人。有文献报道称发病率男女性别比为 1.4-2.6：1。多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征等疾病在老年患者中更常见，而急性白血病和细小病毒 B19 感染在年轻患者中更常见。

2、在北美，最常见的病因是髓系肿瘤（急性髓系白血病、骨髓增生异常、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病和前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病），其次是再生障碍性贫血、巨幼细胞性贫血和 HIV 感染^[81]。

3、地理和社会文化因素也对全血细胞减少的发生有重要影响，尤其是对于巨幼细胞性贫血^[81-82]。巨幼细胞性贫血的发病人群通常无性别差异。东方国家的病例似乎比西方国家多，很可能是由于发展中国家感染的发生率较高，及导致全血细胞减少的药物应用较多。

（1）印度 2013 年的一项研究显示，全血细胞减少最常见的原因是脾功能亢进、感染、骨髓抑制（癌症、化疗、药物毒性或放疗）和巨幼细胞性贫血^[83]。印度此前的一项研究显示，巨幼细胞性贫血是最常见的病因，其次是再生障碍性贫血^[82]。

（2）在墨西哥，全血细胞减少最常见的原因是骨髓增生异常综合征和巨幼细胞性贫血，其次是急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、脾功能亢进和再生障碍性贫血。

（3）在土耳其，最常见的病因是巨幼细胞性贫血，其次是急性髓系白血病和再生障碍性贫血^[84]。

病理生理学

1、概述

引起全血细胞减少的过程是内在或外在造血异常所致。

（1）内在的造血异常发生在造血干细胞或造血祖细胞中，例如骨髓衰竭综合征、骨髓增生异常（MDS）、白血病、淋巴瘤等。

1）骨髓是一种高度增殖性器官，每天产生超过 10¹¹ 个红细胞、血小板以及中性粒细胞。所有细胞均来自于造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC），这是一种罕见的多能细胞，位于骨髓干细胞巢中。

2）HSC 具有独特的自我更新能力。HSC 的每个细胞分裂时都会产生一个祖细胞和一个干细胞，从而在个体的生命周期内维持造血功能。

3）造血祖细胞可进行髓样分化（最终产生红细胞、巨核细胞、粒细胞和单核细胞），或者进行淋巴样分化 [最终产生 B 细胞、T 细胞或自然杀伤细胞（NK 细胞）]^[85]。

4）造血功能受到高度调控，造血干细胞和造血祖细胞依赖于复杂的骨髓微环境，该微环境由间充质干细胞、巨噬细胞、脂肪细胞、骨内膜细胞、内皮细胞和交感神经系统错综复杂地交织而成^[86-87]。

（2）外在的造血异常包括血细胞的破坏过程，例如自身免疫过程、免疫功能障碍（如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症）、肝脏疾病引起的脾功能亢进等。这些过程可能主要影响骨髓造血，也可能影响外周的成熟细胞，并在骨髓中产生代偿反应。

2、潜在的病理生理学机制取决于全血细胞减少的原因。

（1）再生障碍性贫血的病理生理机制是自身免疫介导的 T 细胞活化，从而导致造血干细胞的破坏。

（2）甲氨蝶呤、抗惊厥药和化疗药物等药物的直接细胞毒性作用也可引起骨髓抑制。

（3）骨髓增生异常综合征患者的骨髓中可见无效造血。

（4）脓毒症可通过骨髓抑制、脾功能亢进和消耗性凝血病这三种机制引起全血细胞减少，三者通常共同作用。

（5）病毒通过作用于几种调节造血干细胞的机制从而引起全血细胞减少^[88]。据报道，SARS-CoV-2 病例可出现严重细胞因子风暴综合征^[89-91]。

（6）阵发性睡眠性血红蛋白尿是一种遗传病，由糖磷脂酰肌醇连接蛋白（如 CD55 和 CD59）缺乏引起，而糖磷脂酰肌醇连接蛋白可阻止补体介导的细胞破坏。病变涉及磷脂酰肌醇聚糖 A 类蛋白的突变。

病因分类

先天性和获得性全血细胞减少症的病因分类见表 3、4，图 1。

表 3 获得性全血细胞减少症的一些病因

骨髓功能减低

白血病

白血病原始细胞增殖抑制健康血细胞的产生

再生障碍性贫血

营养缺乏（维生素 B₁₂、叶酸）

维生素 B₁₂和叶酸是合成核苷酸和 DNA 复制所必需的。维生素 B₁₂和叶酸重度缺乏可能导致全血细胞减少症

转移性肿瘤浸润骨髓（例如神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤）

爆发性脓毒症

骨髓增生异常综合征

血细胞破坏或汇集增加

脾肿大

外周血细胞滞留于肿大的脾脏中

阵发性睡眠性血红蛋白尿

补体介导的血细胞破坏

获得性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症

细胞因子风暴和噬血细胞现象导致骨髓活性降低

表 4 先天性全血细胞减少症的一些病因

骨髓功能减低

范科尼贫血

施瓦赫曼-戴蒙德综合征

先天性角化不良

发病率低于先天性角化不良的其他遗传性骨髓衰竭综合征

贮积病（例如，戈谢综合征）

线粒体疾病（例如，皮尔森综合征）

先天性病毒感染（TORCH 感染：T 指弓形虫（toxoplasma，Toxo），O 指其他（other），R 指风疹病毒（rubell a virus，RV），C 指巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV），H 指单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV））

血细胞破坏或汇集增加

自身免疫性淋巴细胞增生综合征和其他先天性免疫缺陷疾病

先天性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症

细胞因子风暴和噬血细胞现象导致骨髓活性降低

诊断

初始评估病史采集在评估全血细胞减少时，病史是最重要的。 1、病史采集需要询问饮食及消化情况，有无自身免疫疾病、恶性肿瘤、近期感染史，以及用药情况、有无化疗或放疗史。（1）如果饮食不好，可引起叶酸、维生素 B12 缺乏，而引起巨幼细胞贫血。（2）化学药品接触如苯、放射线暴露，可能与急性白血病、骨髓增生异常综合征有关。（3）用药史如某些抗生素、杀虫剂等可能与再生障碍性贫血有关。（4）患有潜

登录后 PLUS 会员可查看完整内容

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

微信扫一扫

成为会员后

查看完整内容

参考文献

文献评审日期：2023-07-12

1. Gnanaraj J, Parnes A, Francis CW, Go RS, Takemoto CM, Hashmi SK. Approach to pancytopenia: Diagnostic algorithm for clinical hematologists. Blood Rev. 2018;32(5):361-367. doi:10.1016/j.blre.2018.03.001

2. Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood. 2006;108(8):2509-2519. doi:10.1182/blood-2006-03-010777

3. Young NS. Acquired aplastic anemia. Ann Intern Med. 2002;136(7):534-546. doi:10.7326/0003-4819-136-7-200204020-00011

展开

感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

张雯雯

首页搜索结果

临床决策详情

全血细胞减少

文献评审 2023-07-12·最新修订 2023-07-12

金涛审核专家
血液科沈阳市红十字会医院

基础知识

定义

表 1 世界卫生组织对于血细胞减少的标准

分类	HB g/dl	ANC×10⁹/L	血小板×10⁹/L
正常	≥12（f），≥13（m）	≥1.8	≥150
血细胞减少	＜12（f），＜13（m）	＜1.8^a	＜150
MDS	＜10	＜1.8	＜150
ICUS（1）	＜11	＜1.5	150

病因

表 2 全血细胞减少常见的病因

造血障碍	外周破坏	造血障碍及外周破坏
再生障碍性贫血—先天遗传及后天获得骨髓浸润 -恶性肿瘤 -原发及自身免疫性骨髓纤维化 -肉芽肿性病变 -代谢性障碍营养缺乏 -维生素 B₁₂ -叶酸 -铜骨髓增生异常综合征	自身免疫性溶血性全血细胞减少脾功能亢进	阵发性睡眠性血红蛋白尿系统性红斑狼疮药物白血病噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）输血相关性移植物抗宿主病感染

血细胞生成减少/造血障碍（中央型）

（1）特发性因素

（2）继发性因素

1）药物

研究表明 AA 患者细胞中 P-糖蛋白的活性降低^[9]。P-糖蛋白活性降低会导致药物在细胞质中积累，进而上升至中毒水平。在某些情况下，因为氯霉素的特异质反应对骨髓的影响不可逆，最终导致氯霉素的使用量显著下降。

对于缺乏二氢嘧啶脱氢酶（一种与尿嘧啶和胸腺嘧啶代谢相关的酶）的患者，使用氟嘧啶类药物如氟尿嘧啶以及卡培他滨可产生严重毒性作用，有时甚至可致命。
生物制剂如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）与 IL-6 抑制剂可引起中性粒细胞减少，但全血细胞减少较罕见。

③ 停用药物可能会也可能不会导致细胞计数的恢复。免疫抑制治疗，对特发性再生障碍性贫血，在某些情况下可能是有益的。

2）辐射

3）酗酒

4）感染

感染（主要为病毒感染）是成人及儿童血细胞减少的另一个病因。

Alexandropoulo 等人在儿童中进行的一项前瞻性研究表明，约 63.8% 的伴有血细胞减少的发热非癌症患儿存在感染^[14]。其中大约 45% 是病毒感染导致，且 83% 为一过性血细胞减少。

HIV 感染对造血的影响一直是许多研究的主题，而这一影响被认为是病毒和药物对 HSC 和骨髓微环境产生细胞毒性的共同作用^[16]。由其他病毒感染引起的细胞减少症是一过性的或通过治疗可消失。

④ 利什曼病与结核病很少会直接导致慢性骨髓抑制，但是在这些疾病流行的国家应该进行检测。

2、骨髓增生异常综合征

3、先天性骨髓造血衰竭综合征（bone marrow failure syndromes，BMF）

4、全血细胞减少可能与营养缺乏、摄入不足（如进食障碍者和酗酒者）或吸收不良有关^[21]。

（1）叶酸和维生素 B₁₂缺乏

会导致巨幼细胞性贫血。尽管这两种物质缺乏的常见临床特征是贫血以及血小板减少，但也可出现全血细胞减少。

（2）铜缺乏

5、骨髓浸润/骨髓为异常组织所替代

（1）骨髓纤维化

（2）全身性疾病引起的骨髓浸润

2）非血液系统的恶性肿瘤，例如乳腺癌、黑色素瘤、肺癌和前列腺癌，可转移到骨髓^[28]，伴或不伴有骨髓纤维化和骨重建（见图 2J）。

3）在极少数情况下，自身免疫性、代谢性和肉芽肿性疾病与骨髓浸润导致的全血细胞减少有关。

血细胞破坏增加/外周破坏（外周型）

1、外周血细胞破坏可能与多种自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎）和脾功能亢进（酒精性肝硬化、HIV、结核、疟疾）相关。

（1）自身免疫介导的全血细胞减少

（2）脾功能亢进

造血障碍及外周破坏相结合

1、阵发性睡眠性血红蛋白尿

（1）是由 PIGA 基因突变引起细胞膜缺陷导致溶血、全血细胞减少以及血栓形成。

2、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

不明原因

Liu 等人的一项研究表明，一部分免疫介导的血细胞减少是由靶向促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）受体的抗体所导致^[80]。

流行病学

（3）在土耳其，最常见的病因是巨幼细胞性贫血，其次是急性髓系白血病和再生障碍性贫血^[84]。

病理生理学

1、概述

引起全血细胞减少的过程是内在或外在造血异常所致。

（1）内在的造血异常发生在造血干细胞或造血祖细胞中，例如骨髓衰竭综合征、骨髓增生异常（MDS）、白血病、淋巴瘤等。

2）HSC 具有独特的自我更新能力。HSC 的每个细胞分裂时都会产生一个祖细胞和一个干细胞，从而在个体的生命周期内维持造血功能。

2、潜在的病理生理学机制取决于全血细胞减少的原因。

（1）再生障碍性贫血的病理生理机制是自身免疫介导的 T 细胞活化，从而导致造血干细胞的破坏。

（2）甲氨蝶呤、抗惊厥药和化疗药物等药物的直接细胞毒性作用也可引起骨髓抑制。

（3）骨髓增生异常综合征患者的骨髓中可见无效造血。

（4）脓毒症可通过骨髓抑制、脾功能亢进和消耗性凝血病这三种机制引起全血细胞减少，三者通常共同作用。

（5）病毒通过作用于几种调节造血干细胞的机制从而引起全血细胞减少^[88]。据报道，SARS-CoV-2 病例可出现严重细胞因子风暴综合征^[89-91]。

病因分类

先天性和获得性全血细胞减少症的病因分类见表 3、4，图 1。

表 3 获得性全血细胞减少症的一些病因

骨髓功能减低

白血病

白血病原始细胞增殖抑制健康血细胞的产生

再生障碍性贫血

营养缺乏（维生素 B₁₂、叶酸）

维生素 B₁₂和叶酸是合成核苷酸和 DNA 复制所必需的。维生素 B₁₂和叶酸重度缺乏可能导致全血细胞减少症

转移性肿瘤浸润骨髓（例如神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤）

爆发性脓毒症

骨髓增生异常综合征

血细胞破坏或汇集增加

脾肿大

外周血细胞滞留于肿大的脾脏中

阵发性睡眠性血红蛋白尿

补体介导的血细胞破坏

获得性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症

细胞因子风暴和噬血细胞现象导致骨髓活性降低

表 4 先天性全血细胞减少症的一些病因

骨髓功能减低

范科尼贫血

施瓦赫曼-戴蒙德综合征

先天性角化不良

发病率低于先天性角化不良的其他遗传性骨髓衰竭综合征

贮积病（例如，戈谢综合征）

线粒体疾病（例如，皮尔森综合征）

血细胞破坏或汇集增加

自身免疫性淋巴细胞增生综合征和其他先天性免疫缺陷疾病

先天性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症

细胞因子风暴和噬血细胞现象导致骨髓活性降低

诊断

登录后 PLUS 会员可查看完整内容

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

微信扫一扫

成为会员后

查看完整内容

参考文献

文献评审日期：2023-07-12

2. Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood. 2006;108(8):2509-2519. doi:10.1182/blood-2006-03-010777

3. Young NS. Acquired aplastic anemia. Ann Intern Med. 2002;136(7):534-546. doi:10.7326/0003-4819-136-7-200204020-00011

展开

感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

张雯雯