遗传性血色病

遗传性血色病（hereditary hemochromatosis，HH）是由于铁调节相关基因变异所导致的铁代谢障碍性疾病，因不能有效调控肠道对饮食中铁的吸收，导致过多的铁被吸收入血并沉积在肝脏、心脏、胰腺、性腺、关节及皮肤等部位并导致相应的多系统损害，其血清生物化学特点是血清铁蛋白（serum ferritin，SF）和/或血清转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TS）明显升高，伴有不同程度的肝功能试验异常，肝脏影像学及病理学检查显示过量铁沉积。

人体内的铁稳态主要依赖于肝脏产生的由铁调素抗菌肽（Hepcidin antimicrobial peptide，HAMP）基因编码的铁调素（hepcidin）调节铁的吸收量来实现。铁调素是负向调节铁负荷的重要激素，能与肠上皮细胞、巨噬细胞等细胞表面的膜铁转运蛋白 1（ferroportin 1，FPN1）结合，并使后者内化和降解，从而减少铁自肠上皮细胞内向血液的转运和自巨噬细胞向血液的释放^[1]，在铁缺乏、低氧或贫血时，铁调素生成减少，从而增加铁的吸收和释放；而在铁过多或炎症时，铁调素生成增多，以减少铁的吸收和释放^[1]。

HH 铁过载发生的核心机制是铁调素缺乏或 FPN1 对铁调素发生抵抗。

目前，已发现与 HH 相关的铁调节相关的致病基因变异主要涉及 HFE（编码稳态铁调节蛋白）、TFR（编码转铁蛋白受体）2、HJV（编码铁幼素）、HAMP（编码铁调素）及 SLC40A1（编码膜铁转运蛋白 1）等。这些基因发生变异，信号传导通路受阻、不能激活 HAMP 基因表达，或 HAMP 基因本身发生变异，铁调素表达减少^[2]，从而导致铁自肠上皮细胞吸收和自巨噬细胞释放均增加，最终引起过多的铁沉积在肝脏、胰腺、心肌及皮肤等实质细胞^[3]。

FPN1（SLC40A1）基因变异可引起膜铁转运蛋白病（ferroportin disease），导致铁在间质细胞或实质细胞沉积。其机制可分为两种：

由 SLC40A1 基因“功能丧失性（loss-of-function）”变异引起，导致 FPN1 不能转运铁，使得铁积蓄在巨噬细胞内，从而引起间质细胞铁过载；

由 SLC40A1 基因“功能获得性（gain-of-function）”变异引起对铁调素抵抗，此时 FPN1 蓄积在细胞表面，将过多的铁从细胞转运入血浆，从而引起实质细胞铁过载^[3]。

铁过载所致器官损伤还受其他遗传或环境因素的影响。

性别

HFE p.C282Y 纯合子男性较女性更早出现症状，可能是因为女性存在保护因素（如月经、妊娠等生理性铁丢失，及雌激素的抗氧化作用），以及性别特异性基因的修饰作用等^[4]。

酒精

过量饮酒可加速 HH 的进展，因为乙醇可加重铁对肝脏的氧化作用，更容易导致肝纤维化和肝硬化。酒精摄入量超过 60 g/日可使 HH 发生肝硬化的风险增加 9 倍^[5]，每日饮酒超过 80 g 将显著降低生存率^[6]。

其他

肥胖、代谢综合征以及肝炎病毒感染，也可加重 HH 的肝损伤^[4,7-8]。

HH 在欧美人群中相对较为常见。

HFE 基因相关 HH 在欧美人群中的流行率大约 1/400～1/200^[15]，其中在爱尔兰、斯堪的纳维亚族裔中流行率可高达 1/83，而在南欧流行率仅约为 1/2500^[16]。

由 TFR2、HJV 及 HAMP 基因致病性变异（隐性遗传），以及由 SLC40A1 基因致病性变异（显性遗传）所引起的 HH 较为少见，其流行率不详^[16]。

在我国及其他亚洲国家属于罕见病，我国 HH 主要为非 HFE 基因相关，而 HFE 基因相关 HH 极其罕见。随着对该病诊断意识的不断提高，我国近年来发现的 HH 病例也逐渐增多^[17]。目前在我国尚缺乏系统流行病学研究，所发表文献多为个案报道或病例系列分析^[13,18-21]。

铁吸收主要发生在十二指肠的第二部分，存在血色素铁和非血色素铁两种形式。血色素铁的吸收机制尚未完全阐明^[22]。非血色素铁（或称无机铁）的吸收过程如下：首先，铁还原酶十二指肠细胞色素 b 将 Fe 从三价还原为二价，随后通过小肠细胞表面的二价金属转运蛋白 1 将二价铁运入胞内，然后，铁通过细胞基底侧铁转运蛋白 FPN1 被转运出胞外，FPN1 与亚铁氧化酶共存，后者是一种铁氧化酶，可将二价铁重新氧化为三价铁^[23-26]。

肝脏中的铁调素合成水平会根据循环铁水平调节。在巨噬细胞、肠吸收细胞和其他组织中，当 FPN1 与铁调素相结合，会被内化降解，导致细胞铁释放减少、肠细胞转铁减少，以及巨噬细胞来源的铁动员减少^[22]。铁调素低水平时，上述在巨噬细胞及肠细胞的效应会减弱，导致巨噬细胞释放铁增加以及肠道铁摄取增加^[27]。

铁缺乏的生理应答是在转录水平上铁调素合成减少^[23]。炎性细胞因子也可诱导铁调素生成。因此，慢性炎症可导致继发于铁调素升高的贫血，有时称为慢性疾病性贫血。相比之下，大多数 HH 病例是由于相对于循环铁和机体铁储备的铁调素极度低表达^[28-31]。