遗传性血色病

1、遗传性血色病（HH）被定义为一种遗传性铁过载疾病，其特征是由于铁调素缺乏导致铁吸收过多^[1]。德国病理学家von Recklinghausen首先使用了“血色素沉着”这一术语，因为他认为该疾病患者组织中的异常色素沉着（“chrom”）与血液中的循环因素有关（“hemo”）^[2]。随后的发现证实了受累器官中的铁沉积是产生该疾病临床表现的原因，阐明了该病的遗传基础，并识别了铁代谢调控基因突变^[3]。

2、常用术语的定义

（1）铁调素：肝脏合成并分泌的一种激素，通过降解铁转运蛋白-1，抑制小肠粘膜细胞对铁的吸收。

（2）铁转运蛋白-1：一种跨膜蛋白，主要存在于小肠上皮细胞、肝细胞及巨噬细胞，能够促进铁运输出细胞。

（3）转铁蛋白：肝脏分泌的一种糖蛋白，具有3种存在形式（载脂蛋白、单铁及二铁）；它在循环中运输铁。

（4）不饱和铁结合力：转铁蛋白空闲的铁结合位点的比例。对于不饱和铁结合力降低的患者，应考虑血色病可能性。

（5）总铁结合力：血清铁及不饱和铁结合力的总和。

（6）转铁蛋白-铁饱和度：铁与转铁蛋白结合的比例，通过血清铁除总铁结合力可计算。

（7）铁蛋白：一种胞内蛋白，能存储和释放细胞内铁。

1、在美国、欧洲和澳大利亚，血色素沉着症（hemochromatosis，HFE）相关HH的发病率相似，约为1/200-400人^[4]。爱尔兰和斯堪的纳维亚裔人群发病率最高，而非裔人群发病率最低^[5-6]。此外，非北欧裔白人，如东欧或地中海血统，HFE相关HH的发病率较低^[5-6]。美国非西裔白人的发病率为1/300^[7]。HH的发病率为1.5-3/1,000人至1/200-400人，但由于只能在新生儿筛查研究中进行评估，因此难以确定真实的发病率^[4]。

2、一项包括了127,613例欧洲病例的荟萃分析结果显示，一般人群中C282Y的等位基因频率约6.2%^[8]，不是最常见的突变。然而，另一项包含2802例患者的荟萃分析提示，￥￥C282Y纯合子人群HH的发生率约80.6%^[8]。相比于美洲原住民（0.11%）、西裔（0.027%）、非裔美国人（0.014%）、太平洋岛民（0.012%）及亚洲人（0.000039%），C282Y纯合子突变更常见于非西裔白人（0.44%）中^[9]。

3、C282Y纯合男性相较于女性更常表现组织铁沉积相关症状^[9-11]。包含了31,192例患者的墨尔本协作队列研究^[10]显示，28.4%的男性有铁过载相关疾病记录，而女性中该记录比例仅为1.2%。一项法国地中海登记研究发现，男性的生化及临床外显率（19%）均高于女性^[13%][12]。

1、铁吸收主要发生在十二指肠的第二部分，存在血色素铁和非血色素铁两种形式。血色素铁的吸收机制尚未完全阐明^[13]。非血色素铁（或称无机铁）的吸收过程如下：首先，铁还原酶十二指肠细胞色素b将Fe从三价还原为二价，随后通过小肠细胞表面的二价金属转运蛋白1将二价铁运入胞内，然后，铁通过细胞基底侧铁转运蛋白FPN1被转运出胞外，FPN1与亚铁氧化酶共存，后者是一种铁氧化酶，可将二价铁重新氧化为三价铁^[1,14]。

2、肝脏中的铁调素合成水平会根据循环铁水平调节。在巨噬细胞、肠吸收细胞和其他组织中，当FPN1被内化降解后，会与铁调素相结合，导致细胞铁释放减少、肠细胞转铁减少，以及巨噬细胞来源的铁动员减少^[13]。铁调素低水平时，上述在巨噬细胞及肠细胞的效应会减弱，导致巨噬细胞释放铁增加以及肠道铁摄取增加^[15]。

3、铁缺乏的生理应答是在转录水平上铁调素合成减少^[1]。炎性细胞因子也可诱导铁调素生成。因此，慢性炎症可导致继发于铁调素升高的贫血，有时称为慢性疾病性贫血。相比之下，大多数HH病例是由于相对于循环铁和机体铁储备的铁调素极度低表达^[16-19]。

根据影响铁稳态的蛋白，HH主要分为4种类型^[1]。

1、1型HH是最常见的遗传性铁过载形式。

（1）最常见的突变是HFE基因第845位核苷酸的G被A替换，导致第282位氨基酸（C282Y）的半胱氨酸被酪氨酸替换，称为1a型^[4,20]。

（2）另一种已知的基因亚型是H63D突变，它不会引起显著的铁过载，但可能作为铁过载表型表达的辅因子，主要与C282Y结合^[21]。C282Y/H63D被称为HH 1b型或复合杂合子。在北欧人群中，该突变的发生率约为2%-4%^[9-10,22]。复合纯合子可能使多项铁指标数值上升，包括转铁蛋白-铁饱和度（TS）和血清铁蛋白（SF）水平^[11,23-24]；然而，除非合并酒精使用或HCV病毒感染^[24-25]，否则该基因型患者中发生临床显著铁过载的外显率较罕见（0.5%-2%）^[26]。与无该突变的患者相比，H63D突变纯合子或杂合子患者发生临床铁过载的风险并未增加，尽管他们仍可能出现TS和SF升高^[27]。

（3）第三种HFE基因型，称为1c型，与S65C突变有关。S65C突变可能导致血清铁和铁蛋白水平升高，但尚未发现它与组织铁储备过多相关，因此它被认为是一种无临床意义的基因多态性表现^[28-29]。

2、HH其他基因型与HFE基因不相关，且发病率显著较低。2型HH，也称为幼年型血色病，与HJV基因（2A型）或肝脏抗菌蛋白（HAMP）基因（2B型）突变引发铁调素缺乏相关^[30]。该突变易发生最严重的原发性铁过载，主要发生在年轻个体中^[31]。3型HH与转铁蛋白受体2（TFR2）基因突变有关，也将导致铁调素缺乏^[32-33]。

3、4A型HH又称FPN病，是FPN1基因突变（SLC40A1）所致的，唯一一种表现为常染色体显性遗传血色病^[16-17]。在这种情况下，铁调素生成正常，但FPN1的输出功能减弱，导致细胞内铁潴留，血浆铁水平下降，TS水平正常或较低，但SF水平升高^[34]。脾脏是4A型HH中受影响最大的器官，因为FPN1活性在巨噬细胞中较高^[35]。4B型HH是由于FPN1对铁调素的抗性所致铁过载导致的^[36]。

4、另一种罕见的严重铁过载疾病是由亚铁氧化酶铜蓝蛋白缺乏引起的血浆铜蓝蛋白缺乏症^[37]，表现为铁在包括中枢神经系统在内的多数器官中蓄积^[38]。