套细胞淋巴瘤

细胞遗传学异常 t（11；14）是 MCL 的首次打击，促使细胞周期 G1-S 期转化的失调控。t（11；14）染色体易位导致一种正常情况下在淋巴细胞中不表达的细胞周期蛋白 cyclinD1 呈高表达。cyclingD1 阴性的罕见病例中常有 cyclinD2 或 cyclinD3 过表达。然而，MCL 的发生还需要附加的基因异常。细胞遗传学研究发现常见的二次基因异常与细胞周期调节与 DNA 修复有关，这就解释了为什么 MCL 是恶性淋巴系肿瘤基因组最不稳定的一类肿瘤，这些基因异常包括染色体 1p13-p31、2q13、6q23~27、8p21、9p21、10p14~15、11q22~23、13q11~13、13q14~34、17p13 和 22q12 缺失；染色体 3q25、4p12~13、7p21~22、8q21、9q22、10p11~12、12q13 和 18q11q23 扩增；以及某些染色体区段高频的拷贝数扩增。

细胞周期异常是 MCL 的标志。高表达 cyclin D1-CDK4 复合物，能够诱导视网膜母细胞瘤基因（retinoblastoma，RB1）磷酸化，释放转录因子延长因子 2（elongation factor 2，E2F），促进淋巴瘤细胞转化为 S 期。另外，毛细血管扩张-共济失调症变异基因（ataxia-telangiectasia mutant，ATM）突变促使淋巴瘤细胞基因组不稳定，对 DNA 损伤失去反应。磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphoinositol 3 kinase，PI3K）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是这一信号通路重要的下游靶点。最后，特定的基因改变即 p53 或 p16/CDKN2 与母细胞变异型和临床预后差相关。