① 尿素循环是肝脏对体内代谢产生氨的主要解毒途径。UCD 是由于参与尿素循环过程中的酶或转运体的异常导致的以血氨升高为突出表现的代谢性疾病。其中最为常见的是鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine transcarboxylasedeficiency，OTCD），以 X 连锁不完全显性的方式遗传，其他 UCD 是常染色体隐性遗传，极为罕见。
③ OTCD 最为突出的表现是高氨血症，氨作为一种代谢毒性物质，除了直接损伤肝细胞以外，更为严重的是损害神经系统。
a. 一般认为氨通过以下几种机制发挥毒性作用。一方面可以诱导谷氨酸的产生，导致神经细胞外谷氨酸水平升高，刺激 N-甲基-D-天冬氨酸受体激活一氧化氮合成酶，使得一氧化氮合成增多，导致颅内血管扩张，引起脑水肿。另一方面，氨及其代谢产物谷氨酰胺可以进入星形胶质细胞内，引起细胞内渗透压增高导致细胞肿胀，促发炎症反应，导致活性氧的产生增多，从而使得脑水肿进步加重7。
b. 血氨也可以增强神经元的静息膜电位，通过抑制神经传导和改变突触后电位，影响神经元的电活动。且血氨升高时，还会干扰多巴胺、去甲肾上腺素和五羟色胺等神经递质的合成，影响神经元的功能。
④ OTCD 可在任何年龄发病，以高氨血症为突出表现，严重程度取决于酶活性缺乏程度8。
a. 新生儿期急性起病者以男性多见，在出生后的 2 ～ 3 d 内即出现高氨血症，表现为不明原因的进食障碍、呕吐、黄疸、出血倾向、嗜睡、阵发性抽搐等非特异性脑病症状，较为特异性的表现是由于严重高氨血症引起脑水肿所致的呼吸性碱中毒。
b. 女性患者多在新生儿后期起病，其临床异质性较大，可仅表现为轻微的高氨血症，也可出现 ALF9-10。
c. 故婴幼儿出现不明原因的 ALF 且以血氨升高为突出表现时，应该考虑到 UCD，可行血浆氨基酸、尿有机酸和尿乳清酸分析初步诊断。肝细胞内尿素循环相关酶活性的分析以及基因检测可进一步确诊。虽然酶活性检测为侵入性操作，但当基因检测没有发现突变时，酶活性降低是重要的诊断依据11。
2）遗传性酪氨酸血症 I 型（hereditary tyrosinemia -I，HT-1）
① HT-1 是酪氨酸代谢最后一步所需的酶—延胡索酰乙酰乙酸水解酶的缺陷导致常染色体隐性遗传病。该酶的缺乏导致上游产物延胡索酰乙酰乙酸和马来酰乙酰乙酸累积，这两种物质可转化成琥珀酰丙酮，三者共同构成了 HT -1 主要的毒性物质12。这些毒性物质在肝细胞中持续积累，导致氧化损伤、炎症和纤维化，损伤肝功能。
② 临床上急性起病者较为多见，多在出生后几天至几周内发病，以 ALF 为主要表现。如不积极救治，常在 2 岁前死亡13。慢性起病者，其肝细胞癌的发生率明显增高11。
③ 临床上，对于发病较早的 ALF 并发肾小管功能异常的患儿，且生化检查以转氨酶和胆红素轻度升高但凝血功能障碍表现突出者，应怀疑 HT-1。需尽快进行血浆氨基酸和尿液有机酸的分析，可以发现血浆酪氨酸和琥珀酰丙酮的浓度较高，尿液中琥珀酰丙酮的浓度明显增高。酶学检测和基因检测可以进一步明确诊断。
（2）胆汁酸代谢异常
1）Citrin 蛋白缺陷症（Citrin deficiency，CD）
① CD 是编码 Citrin 蛋白的基因 ALC 25 A 13 突变导致的常染色体隐性遗传病。
② Citrin 蛋白是肝型线粒体内膜上的一种天冬氨酸／谷氨酸载体，可将线粒体内的天冬氨酸转运至胞质，将胞质内的谷氨酸和质子转移进线粒体，这一过程涉及尿素循环、三羧酸循环、糖异生及蛋白合成等多项生化代谢过程。
③ 鉴于 Citrin 蛋白的多重作用，CD 的临床表现多样，主要包括新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency，NICCD）、发育障碍和血脂异常以及成人Ⅱ型瓜氨酸血症 3 种类型。其中，与儿童 ALF 相关性较高的是 NICCD14。
② 该病临床异质性较大，严重型即为进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC），常在出生后几个月内起病，以黄疸反复发作伴严重的皮肤瘙痒为主要特征，在疾病后期可迅速演变，出现永久性黄疸、门静脉高压、肝衰竭17。
③ 根据致病基因不同，可以分为 6 型。临床上对于不明原因的肝内胆汁淤积需要考虑 PFIC 的可能，可以通过肝活检及基因检测等手段明确诊断。
（3）糖代谢异常
1）半乳糖血症
① 半乳糖血症是一种半乳糖代谢障碍的常染色体隐性遗传病，是由于半乳糖代谢过程中酶缺陷导致的半乳糖代谢受阻，引起半乳糖及其旁路代谢产物 1-磷酸乳糖和半乳糖醇累积，这两种代谢产物是半乳糖血症中引起组织细胞损伤的重要毒性物质18。
② 半乳糖血症临床症状为在出生后数天因母乳或人工喂养牛乳出现喂养障碍、恶心、呕吐、腹泻、发育不良、低血糖以及黄疸、肝肿大和腹水等肝损伤的表现。
③ 怀疑半乳糖血症时，可行尿中还原糖测定、酶活性测定和基因检测等手段明确诊断。
2）遗传性果糖不耐受症（hereditary fructose intolerance，HFI）
① HFI 是果糖代谢障碍中的一种常染色体隐性遗传代谢病，由于醛缩酶 B 的缺乏导致 1-磷酸果糖在细胞中沉积，引起肝、肾损伤。1-酸果糖在肝细胞中沉积，会导致糖异生和糖原分解障碍，消耗肝细胞中的磷酸使线粒体功能障碍，导致肝细胞膜上依赖于 ATP 的离子泵功能障碍，膜内外离子梯度不能正常维持，细胞肿胀，引起肝细胞损害。
② 临床上表现为在摄入果糖后出现呕吐和腹泻的急性症状，可伴有低热、纳差、黄疸、出血倾向、腹胀、嗜睡和昏迷等 ALF 的表现。
③ 临床上当婴幼儿出现反复或严重低血糖、肝功能障碍伴肾功能不全时，需要怀疑 HFI，可通过肝组织醛缩酶活性测定和基因诊断来确诊。
（4）脂质代谢异常
1）尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease，NPD）
① NPD 是一组先天性脂质代谢异常导致不同脂质贮积在机体的常染色体隐性遗传病，属于溶酶体贮积病。
② NPD-A/B 型是由于酸性鞘磷脂酶缺陷导致的神经鞘磷脂在单核-巨噬细胞系统和神经细胞沉积。
a. NPD-A 型主要以神经系统受累为主，多在出生后 3 个月发病，最初可表现为肝肿大、黄疸、喂养困难、持续反复的呕吐和便秘，随后神经系统进行性加重。
b. NPD-B 型为内脏型，婴儿或儿童时期发病，进展较慢，无神经系统受累的表现，可出现肝脾肿大、血小板减少及间质性肺纤维化等表现，少部分会出现肝衰竭19。
c. NPD-C 型是胆固醇转运障碍所致，临床异质性较大，新生儿时期发病者，可表现为胆汁淤积性黄疸和肝脾进行性肿大，少数患者黄疸会持续恶化，6 个月内死于肝衰竭。发病较晚者，多以肝脾肿大为主，伴或不伴神经系统症状。
③ NPD 的诊断主要依赖于酶活性检测、组织活检出现泡沫细胞以及基因检测。
2）脂肪酸氧化障碍（fatty acid oxidation disorders，FAOD）
① FAOD 是由于脂肪酸进入线粒体进行β氧化代谢途径中的酶或转运体异常导致的常染色体隐性遗传病。FAOD 患者无法将脂肪酸转化为乙酰辅酶 A 进入三羧酸循环，导致细胞能量供给不足，主要累及心脏、肝脏、骨骼肌以及神经系统等能量代谢旺盛的组织器官。
② FAOD 患者表现出高度的临床异质性，与多种临床综合征密切相关。FAOD 累及肝脏者以极长链和长链 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症多见，常在出生后不久出现不同程度的肝损伤，可为偶发性的低酮体性低血糖，也可出现暴发性肝衰竭20。此外，ALF 也可能出现在 FAOD 晚期21。
③ 低酮体性低血糖是怀疑 FAOD 的重要依据，可通过测定血浆酰基肉碱谱、肌肉或皮肤组织活检及基因检测诊断。
