桥本甲状腺炎

细胞免疫

广义的细胞免疫覆盖了 T 细胞介导的免疫应答、原始的吞噬作用及自然杀伤（natural killer，NK）细胞介导的细胞毒作用，其中以 T 细胞尤为关键。甲状腺的淋巴细胞浸润（尤其是 T 淋巴细胞）是 AITD 的主要特征，甲状腺组织逐步被取代，导致甲状腺细胞纤维化和萎缩³。循环中的 CD8+T 细胞水平降低，导致 CD4/CD8 比值升高，见于产后甲状腺炎、AIT 以及其他 AITD [ 如 Graves 病（Graves’ disease，GD）] 患者。此外，处于活化状态、表达 HLA-DR 的 T 淋巴细胞水平也升高。在甲状腺组织中，常见处于活化状态的 CD8+和/或 CD4+细胞浸润，但在出现 AIT 时，则以 CD4+细胞为主³。

辅助性 T（helper T lymphocyte，Th）细胞 1Th1/Th2 细胞

经典的观点认为 HT 的发病主要与 Th1/Th2 失衡有关。HT 患者甲状腺滤泡破坏的直接原因是 Th1 细胞介导的免疫损伤引起的甲状腺细胞凋亡⁴。Th1 淋巴细胞产生干扰素 γ（interferon-gamma，IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），刺激 CD4+、CD8+、NK 细胞及甲状腺细胞合成和释放 CXC 趋化因子配体 10（CXC chemokine ligand 10，CXCL10）以及其他 IFN-γ 依赖性趋化因子，启动和促进自身免疫过程^5-6。研究表明，IFN-γ 依赖性趋化因子被视为具有更侵袭性特征的甲状腺炎症的标志物，导致甲状腺功能减退和甲状腺破坏^5-6，具有高度淋巴细胞-单核细胞浸润（超声下呈低回声表现）和甲状腺功能减退的 AIT 患者循环中 IFN-γ 依赖性趋化因子水平升高^5-6。初始 T 细胞（naive T cell，Tn）在白细胞介素（interleukin，IL）IL-4、GATA 结合蛋白 3（GATA Binding Protein 3，GATA3）等因子的影响下向 Th2 细胞分化，分泌 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13 等细胞因子^7-8，发挥平衡机体免疫功能的作用。

Th17 细胞和 Th22 细胞

Th17 细胞主要分泌 IL-17A-F、IL-21、IL-22、TNF-α 等 ⁹，诱导靶细胞分泌多种促炎和趋化因子，拮抗调节性 T（regulatory T，Treg）细胞，同时辅助活化 B 细胞 ⁷，快速启动急性炎症反应，与 Th1 细胞协同诱发 HT。Th17 在免疫病理损伤，尤其是自身免疫性疾病的发生发展中起重要作用¹⁰。

Th22 细胞主要分泌 IL-22、IL-26、IL-13 等细胞因子，且主要通过 IL-22 发挥其功能，芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）是其主要的转录因子⁸。

研究表明，HT 患者的 Th22 细胞明显增加，且增加程度与 Th17 细胞数量呈正相关，与促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平呈负相关，同时，患者血清和甲状腺组织中的 IL-22 水平高于健康对照者¹¹。此外，血清中 TPOAb 的水平与 Th22 细胞比例呈正相关¹¹。在甲状腺细胞损伤方面，淋巴细胞浸润产生的细胞因子发挥了关键作用，包括其刺激甲状腺细胞自身释放促炎介质的能力，从而放大和延续自身免疫反应¹²。

Treg 细胞

在 IL-2、转化生长因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）等因子的作用下，Tn 细胞分化为表达特异性转录因子 Foxp3 的 Treg 细胞，并分泌 TGF-β 和 IL-10 等细胞因子，从而抑制自身免疫反应中的 T 细胞。Treg 在预防自身免疫、维持免疫平衡中具有关键的作用。既往研究证明，Treg 细胞特异性表达的 Foxp3 能通过抑制 Th17 细胞的关键转录因子 RORγt 进而抑制 Th17 细胞 ¹³。研究显示 HT 患者中 Tregs 减少¹⁴。Tregs 的缺乏可能在 HT 对甲状腺造成的自身免疫损伤中起重要作用^14-15。

体液免疫

体液免疫的核心是 B 淋巴细胞，其接受刺激后会进一步成熟分化为浆细胞，从而产生抗体以实现机体的防御性免疫应答。目前普遍认为 TgAb、TPOAb 等自身反应性抗体参与 HT 的发病，并将其作为诊断 HT 的重要标志。详细内容参考下文。

其他趋化因子

程序性死亡受体 1/程序性死亡配体 1（programmed death-1/programmed death ligand-1，PD-1/PDL1）

PD-1/PDL1 在多种情况下（包括肿瘤细胞的免疫反应）抑制适应性免疫，阻断该通路可导致自身免疫性疾病。研究表明，HT 患者甲状腺滤泡细胞表达 PDL1，并且 IFN-γ 能够诱导甲状腺细胞表达 PDL1 ¹⁶。当存在持续的炎症时，PDL1 表达可能有助于维持外周耐受性¹⁷已证实在 HT 患者中被激活，但可能不足以抑制疾病进展 ¹⁶，提示其可能成为一种治疗的靶点。

细胞死亡受体 Fas（Fas cell surface death receptor‌）及其配体 FasL（Fas ligand，FasL）

患者甲状腺组织中浸润的 T 细胞和 B 细胞可表达促凋亡蛋白 Fas 的配体 Fas-L。在甲状腺自身抗原刺激下，Th1 细胞会释放细胞因子（IFN-γ、IL-2、TNF-α）等，这些细胞因子可刺激甲状腺细胞表面 Fas 的表达。Fas 与 Fas-L 结合可导致甲状腺细胞凋亡⁴。

HT 和 GD 免疫发病机制的区别

HT 患者甲状腺滤泡破坏的直接原因是 Th1 细胞介导的免疫损伤引起的甲状腺细胞凋亡。患者甲状腺组织中浸润的 T 细胞和 B 细胞可表达促凋亡蛋白 Fas 的配体 Fas-L。在甲状腺自身抗原刺激下，Th1 细胞会释放细胞因子（IFN-γ、IL-2、TNF-α）等，这些细胞因子可刺激甲状腺细胞表面 Fas 的表达。Fas 与 Fas-L 结合可导致甲状腺细胞凋亡⁴。

GD 被认为是一种 Th1/Th2 细胞平衡失衡，以 Th2 占优势的免疫紊乱性疾病。尽管体液免疫反应的早期阶段涉及 Th1 细胞因子（如 IFN-γ），但长期的免疫应答依赖于由 Th2 细胞因子（如 IL-4）驱动的 IgG4 抗体。在第一阶段，抗原呈递细胞和 B 细胞来源的细胞因子（IFN-γ 和 TNF-α）刺激甲状腺细胞分泌多种趋化因子，包括招募 Th 细胞的 CXCL10。Th 细胞与 B 细胞相互作用产生抗体。在第二阶段，甲状腺内的 Th2 细胞通过分泌 IL-10、IL-5 和 IL-4 抑制 Th1 反应，从而防止甲状腺被破坏。在此阶段，甲状腺可能通过抑制巨噬细胞（Th2 细胞因子）以及上调抗凋亡机制（如 BCL-XL）或下调 FasL-Fas 配体相互作用而免受破坏。同时，Th2 反应增强导致抗体产生增加¹⁸。

HT 和 GD 患者外周血中 Th17/CD4+T 细胞比例均升高，且 HT 患者升高比 GD 患者更明显¹⁰。同时，HT 患者外周血 Th17/CD4+T 细胞比例与血清 TgAb 水平呈显著正相关。Th17/CD4+T 细胞比例升高可作为 HT 和 GD 的诊断标准之一¹⁰。

CD40 基因存在多个 AITD 的易感位点，把不同位点对 AITD 的发生发展影响各异。在中国人群中，通过聚合酶链式反应技术对 C64610G 多态性位点进行测序分析，发现 HT 患者 C/G 基因型的频率显著高于正常水平；而 GD 患者的 CD40-1 位点的 C/C 基因型和 C 等位基因频率显著高于正常水平¹⁹。

遗传易感性

许多流行病学研究为 HT 的遗传易感性提供了证据，包括以下观察结果：① AITD 的家族聚集性（约 20–30% 患者的兄弟姐妹患病），同胞发病风险比为 16.9；②同卵双胞胎 AITD 的一致率为 29–55%，而异卵双胞胎仅为 0–7%²⁰；③约 50% 受累患者的兄弟姐妹存在循环甲状腺自身抗体（antithyroid antibodies，ATA）²¹。

目前 11 个已知易感基因中有 7 个参与 T 细胞功能；这些发现强调了 T 细胞在 AITD 免疫发病机制中的重要性³。

Simmonds 等人发现 AITDs、ATA 与白细胞介素 2 受体 α（interleukin 2 recieptor alpha，IL2RA）、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体 22 型（protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22，PTPN22）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）等存在显著关联，这些基因通过标签单核苷酸多态性方法被鉴定^1,21-22。

其他 AITD 基因[Fc 受体样 3（Fc receptor-like 3，FCRL3）、促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor，TSH-R）和 HLA I 类]通过进一步的病例对照研究被鉴定，并通过全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）得到确认。

此外，GWAS 和免疫芯片鉴定出其他 AITD 风险基因：FOXE1，参与甲状腺形态发生以及与甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）和甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）启动子内反应元件的结合；GDCG4p14 和 RNASET2，在 CD4+和 CD8+细胞上表达²²；BACH2，在 B 细胞成熟过程中表达。

在一个具有早发型 HT（表面呈常染色体显性遗传）的家族中，发现了一种常染色体显性遗传的甲状腺球蛋白基因剪接位点变异（TG c.1076-1G>C）；这是首次被报道的单基因自身免疫性甲状腺疾病。需要进一步研究来了解该变异基因如何导致自身免疫²³。

易感基因：甲状腺抗原

在慢性自身免疫性甲状腺炎中，已经发现了多种针对甲状腺抗原的抗体和特异性 T 细胞，其中最主要的抗原是 Tg、TPO 和 TSH-R。然而，AITD 患者的血清还能与许多其他种类的抗原发生反应，既有特异性抗原，也有非特异性抗原。

Tg

甲状腺激素的合成依赖于 Tg，而 Tg 又由甲状腺细胞合成。连锁研究证明了位于 8 号染色体上的 Tg 基因在 AITD 中的重要性²⁴。已经证实，Tg 的氨基酸变异与 AITD 之间存在显著关联，并且位于 Tg 基因外显子 33 水平的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）与 DRb1-Arg74（HLA-DR 的一种变异，在 74 位含有精氨酸）之间存在显著的统计学关系，两者均导致 AITD 较高的发病风险²⁵。然而，Tg SNP 与致病性 Tg 肽之间的直接关联尚未确定。

TgAb 通常识别天然 Tg，以及 Tg 分子上存在的有限范围表位。从 AIT 或 GD 患者收集的 TgAb 攻击的主要表位是 II 区，即位于蛋白质核心的免疫显性结构域。

TPO 负责 Tg 的碘化以及碘甲腺原氨酸残基的偶联。TPOAb 识别其构象表位，特别是在一个免疫显性区水平，该区域由两个重叠区域 A 和 B 组成；后者是人类 TPOAb 的主要靶点²⁶。TPOAb 在 AIT 所致甲状腺功能减退的免疫发病机制中起到重要作用。TPOAb 能够诱导两种不同类型的细胞毒性：NK 细胞的抗体依赖性细胞毒效应，以及补体依赖的细胞毒作用，由此导致甲状腺细胞死亡和甲状腺萎缩²⁷。

TSH-R 位于甲状腺滤泡细胞的基底外侧膜，是甲状腺激素代谢、细胞生长和分泌的主要调节因子。促甲状腺激素受体抗体（TSH receptor autoantibodies，TRAb）在特异性结合位点结合 TSH-R。TRAb 是 GD 的特征，具有特定的致病作用。甲状腺刺激抗体（thyroid-stimulating antibodies，TSAb）是 GD 出现甲状腺功能亢进的原因。在罕见情况下，甲状腺阻断性抗体（thyroid-stimulating blocking antibodies，TSBAb）阻止 TSH-R 结合，阻断 TSH 的刺激活性，并由此导致甲状腺功能减退²⁸。

关于表观遗传修饰及其在自身免疫过程中潜在作用的证据越来越多。最近的一个研究热点是 DNA 甲基化，更具体地说，是 AIDT 患者中细胞间粘附分子 1（Intercellular Adhesion Molecule 1，ICAM-1）基因启动子的甲基化，结果表明这些患者的 DNA 存在低甲基化²⁹。

HT 患者的外泌体主要被 CD4+单核细胞和 CD11c+树突状细胞（dendritic cell，DC）摄取，其行为与对照组的外泌体不同：它们能够将抗原呈递给 DC，并结合 Toll 样受体 2/3（Toll-like receptor 2/3，TLR2/3），通过 NF-κB 通路活化 DC，因此可能导致 CD4+T 淋巴细胞分化失衡，并可能潜在地促进 HT 发病³⁰。

碘摄入过量

HT 是世界碘充足地区发生甲状腺功能减退最常见的原因。碘摄入过量与较高的 AIT 患病率相关，而在碘缺乏地区，AIT 的患病率较低³¹。

吸烟、饮酒及精神环境因素

适度的饮酒和吸烟有保护作用^32-33，但戒烟后风险增加。精神因素及环境污染可引起抗体滴度增高和甲状腺炎 ³⁴。

硒

甲状腺是全身最大的硒储备库，由于低硒水平与免疫功能障碍相关³⁵，硒摄入减少被认为是 AITD 发生的危险因素。硒元素主要参与合成 3 种甲状腺素脱碘酶，催化过氧化物变为无毒的羟基化物，进而减少氧自由基对甲状腺组织的破坏。血清硒水平下降会引起以 Th 细胞介导的细胞免疫为主的反应，导致甲状腺组织中的淋巴细胞浸润，并释放大量细胞因子介导对甲状腺的破坏³⁶。目前的研究证据并不足以支持使用硒补充剂作为 HT 治疗的一部分^37-38。

维生素 D

许多研究证明维生素 D 的受体在免疫细胞表达，与维生素 D 结合后可以调节免疫细胞的增殖和分化。有文献报道维生素 D 可抑制 DC 和 T 细胞分化，降低趋化因子（如 CXCL10 等）的水平进而调节免疫应答¹³。维生素 D 受体的不同多态性在 AIT 风险中起重要作用，如 BsmI 和 TaqI 多态性³⁹。一项荟萃分析显示，AIT 受试者的血清维生素 D 水平低于对照组，补充维生素 D 后，TPOAb 和 TgAb 水平显著降低³⁹。维生素 D 在 HT 发病中的作用仍需进一步研究来明确。

感染

如丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）⁴⁰、人类微小病毒 B19⁴¹、肠道菌群失调⁴²、风疹等。病毒对 AITD 发病机制的影响在研究中存在相互矛盾的结论。

已在慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）受试者的甲状腺组织中发现 HCV⁴³，HCV 能够进入甲状腺细胞，刺激炎性细胞因子生成⁴⁴。HCV 阳性受试者循环中更易检出 TgAb 和 TPOAb，更常出现甲状腺功能减退，AIT 的患病率很高。对于 CHC 和 HCV 阳性患者，若同时存在 AIT，则其罹患甲状腺乳头状癌的患病率升高。

肠道菌群改变在自身免疫性疾病中发挥作用，HT 患者的肠道菌群发生了改变^45-46。在 HT 的季节性背景下，无特定病原体动物在妊娠晚期接受口服抗生素和常规肠道内容物处理，其后代更易患自身免疫性甲状腺炎⁴⁷。

药物

调节免疫系统的药物可能导致 HT。研究表明，干扰素-α（α-interferon，IFN-α）会对甲状腺细胞产生毒性，或是激发破坏性免疫反应，从而导致自身免疫性甲状腺功能减退⁴⁸，且用药前即存在高 TPOAb 水平的女性患者有出现甲状腺功能减退的风险⁴⁸。

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），可抑制 CTLA-4 或 PD-1 通路，同时 ICI 具有引起自身免疫性疾病的不良反应⁴⁹。在接受 ICI 治疗的患者中，5-10% 会发生甲状腺功能障碍，其中使用抗 PD 药物时发生率最高，尤其是在与 CTLA-4 抑制剂联合给药时^50-51。最常见的表现是甲状腺功能减退，通常先于破坏性甲状腺炎（似乎由细胞毒性 T 细胞介导）出现；甲状腺内以 CD8+和 CD4−CD8−T 淋巴细胞为主⁵²。

辐射暴露

已有研究描述，在暴露于核灾难（如切尔诺贝利事故）的儿童中，ATA 的发生率较高，导致甲状腺癌和甲状腺功能异常等问题的风险增加⁵³。Völzke 等的研究表明，暴露于电离辐射超过 5 年使这些受试者处于 AIT 的高风险中⁵⁴。但需要进一步研究。

压力

通过非抗原特异性机制诱导的免疫抑制，可以将情绪或心理压力与 AIT 联系起来，这可能是由于皮质醇对免疫细胞的作用，随后发生免疫功能亢进，从而导致甲状腺自身免疫³¹。

性别

性激素在 AIT 中具有致病作用，女性中发病率更高，年长女性可能比年轻女性更易患 HT，所以雌激素的存在或缺失可能影响有限³¹。

妊娠

妊娠期间 CD4+CD25+Tregs 增加，导致 T 细胞和 B 细胞功能均降低。这种免疫抑制后的反弹可能有助于产后 HT 的发生。在妊娠期间，多种机制调节免疫系统，使其成为局部免疫豁免位点⁵⁵。胎盘释放的孕酮作为免疫系统的调节剂，也起到重要作用。约 20% 的产后甲状腺炎患者在晚年发展为典型的 HT^31,56。

胎儿微嵌合：AITD 患者的母体甲状腺内发现胎儿细胞。这些细胞可能对甲状腺产生反应，并在 HT 的发展中发挥重要作用，但仅是一种假设³¹。