非HIV/AIDS相关马尔尼菲青霉菌感染

1、地区流行

马尔尼菲篮状菌感染在热带地区流行，特别是泰国、越南、印度东北部、中国南方、中国香港、中国台湾、老挝、马来西亚、缅甸、柬埔寨^[1]。

2、季节流行

马尔尼菲青霉病的发病率与季节相关。越南的研究显示，马尔尼菲青霉病有明显的季节性，雨季发病率增加27％，而隐球菌病和艾滋病免疫抑制无季节性^[10]。马尔尼菲青霉病的季节性与雨季潮湿，有利于真菌生长，易感宿主暴露因素增加有关。

目前发现的宿主只有人类和竹鼠^[11]；竹鼠包括中华竹鼠、银星竹鼠、大竹鼠及小竹鼠。竹鼠的栖息地与出现人类感染的地区相同。但尚未发现马尔尼菲蓝状菌环境储存宿主的确切证据^[12]。

1、据一研究报道，来自广西不同地区的40 只野生银星竹鼠自然携带 TM 阳性率达100％^[13]。

2、另一研究发现，23 只竹鼠 16 只（70％）携带 TM，而其他鼠类（田鼠、疫区家鼠）和土壤中未分离出TM^[14]。 再一次证实竹鼠是 TM 的自然宿主。

3、但目前尚无直接证据说明，竹鼠是人感染TM的传染源，马尔尼菲青霉病患者体内的TM与竹鼠体内寄生的TM是否同源。

现认为人感染 TM 的传播途径是空气传播。 机体通过呼吸道吸入空气中的孢子，在免疫抑制状态下，孢子寄生于肺巨噬细胞，随巨噬细胞游走播散致全身各个器官。已通过呼吸道吸入方式，成功建立肺部感染 TM 动物模型。由此可推，人类也可能通过吸入方式感染 TM。皮肤、消化道也是病原体的潜在入侵途径^[15-17]。

1、儿童

儿童发病年龄较小，多数在5岁以下，存在各种原发性免疫缺陷，如CD40配体缺陷、STAT1 基因突变、低丙种球蛋白血症、高IgE综合征和白血病等^[18-19]。

2、抗 IFN-γ自身抗体综合征

因抗 IFN-γ自身抗体引起的免疫缺陷是一种新出现的成人免疫缺陷综合征，于 2004 年首次描述^[20]。

（1）受影响的患者有高滴度的血清中和抗 IFN-γ自身抗体，抑制 STAT 1 磷酸化和 IL-12 产生，导致 Th 1 反应严重受损^[21]。因此，这些患者会发生由各种细胞内病原体引起的反复、严重和/或播散性机会性感染^[21-22]。在过去的十年里，这种情况在亚洲成年患者中有越来越多的报道^[21-28]，这种种族偏爱很可能与亚洲人的遗传倾向有关。近来，抗 IFN-γ自身抗体与 HLA-DR*15：02/16：02 和 HLA-DQ*05：01/05：02 等 HLAⅡ类等位基因的关系被报道^[25,29]。

（2）由于最初的报道多涉及居住在非马尔尼菲篮状菌流行地区的患者，只有非结核分枝杆菌被认为是这些患者的重要机会致病菌^[20,30-31]。直到 2010 年才在 8 名居住香港的中国患者中描述抗 IFN-γ自身抗体与马尔尼菲篮状菌感染的关联^[22]。

（3）抗 IFN-γ自身抗体患者的马尔尼菲篮状菌感染通常表现为起源不明的发热、颈部淋巴结炎和/或伴血清学阳性的轻微症状感染^[22]。偶尔，马尔尼菲篮状菌感染或非结核分枝杆菌病可能导致反应性皮肤病的发展，如 Sweet 综合征、结节性红斑、发疹性脓疱病、脓疱性银屑病等，或在这些患者中引起直接的感染性皮肤病变^[32]。

3、其他自身免疫性疾病患者

至少 15 例患有各种其他自身免疫性疾病的马尔尼菲篮状菌感染被报道，包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、混合性结缔组织病、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性免疫性（特发性）血小板减少症和自身免疫性溶血性贫血^[33-44]。尽管这些自身免疫性疾病的免疫缺陷是可变的，但马尔尼菲篮状菌感染的易感因素大致可分为治疗相关和疾病相关。

（1）对于有器官或组织特异性疾病的患者，如干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性免疫性血小板减少症和自身免疫性溶血性贫血，全身免疫抑制的程度通常不严重。因此，马尔尼菲篮状菌感染通常发生在这些患者接受大剂量或长时间的 T 淋巴细胞耗竭药物治疗时，包括糖皮质激素、环孢素、硫唑嘌呤、他克莫司和吗替麦考酚酯等。这些患者治疗马尔尼菲篮状菌感染通常需要减少免疫抑制药物并联合抗真菌治疗。

（2）在 SLE 或混合性结缔组织病患者中，细胞介导免疫受损更严重，即使免疫抑制治疗减少，马尔尼菲篮状菌感染也可能发生。

（3）在活动性 SLE 患者中，在缺乏免疫抑制治疗的情况下可能发生标记性淋巴开放，不仅是马尔尼菲篮状菌感染的重要危险因素，也是其他细胞内生物如结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、诺卡氏菌、红球菌、类鼻疽伯克霍尔德菌、新型隐球菌、耶氏肺孢子虫、刚地弓形虫、疱疹病毒等引起的机会性感染的重要危险因素^[45-46]。因此，这些患者马尔尼菲篮状菌感染的管理需要有效的抗真菌药物和谨慎的免疫抑制治疗，以控制潜在的狼疮活动。

4、器官移植患者

（1）马尔尼菲篮状菌感染在实体器官移植和造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）受者中偶有报道。当免疫抑制剂治疗移植物排斥反应时的剂量逐步增加时，大多数患者发生了马尔尼菲篮状菌感染。否则，马尔尼菲篮状菌感染在最低剂量维持抗排斥治疗的移植受者中并不常见。最常见的与马尔尼菲篮状菌感染相关的移植类型是肾移植，至少有 12 例报道^{[22,36,38,41,44–46,52,56,83]}。在肝移植、肺移植和 HSCT 受者接受多种 T 淋巴细胞消耗性免疫抑制药物治疗时，马尔尼菲篮状菌感染也有罕见的报道^[44,47-49]。

（2）由于病例较少，很难确定肾移植患者中马尔尼菲篮状菌感染的发生率明显高于其他实体器官移植和 HSCT 受者的原因。可能的原因包括：

1）在马尔尼菲篮状菌流行地区，较早采用肾移植和肾移植的年移植次数高于其他类型的移植，以及这些移植受者使用的抗真菌预防方案不同。例如，在中国香港，1969 年和 1980 年分别进行了第一例尸体肾移植和活体肾移植^[50]。第一例 HSCT 于 1990 年实施，第一例肝移植和肺移植分别于 1991 年和 1995 年实施^[51-53]。此外，肾移植一直是香港过去几十年每年最常见的实体器官移植类型之一。

2）虽然 HSCT 受者通常被认为比实体器官移植受者免疫抑制更严重，发生侵袭性真菌感染的风险更高，但他们往往接受更有效、更持久的抗真菌预防和/或经验性抗真菌治疗，并具有抗马尔尼菲篮状菌的活性，如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和两性霉素 B^[54-58]。

3）相反，氟康唑和制霉菌素通常用于包括肾移植在内的实体器官移植患者的抗真菌预防，因此可能对马尔尼菲篮状菌感染无效。

5、血液系统恶性肿瘤患者和接受新型抗癌靶向治疗患者

除了具有 IgA 骨髓瘤的 HSCT 接受者，马尔尼菲篮状菌感染也有报道发生在少数患有血液系统恶性肿瘤或增殖性疾病的成人患者中，包括非霍奇金淋巴瘤、瓦氏巨球蛋白血症和朗格汉斯细胞组织细胞增生症^{[33,40,44,47,59-61]}。本组患者马尔尼菲篮状菌感染发生率近几十年来一直保持较低水平。在接受包括抗 CD 20 单克隆抗体和激酶抑制剂等新型靶向治疗的血液病患者中出现了 4 例弥散性马尔尼菲篮状菌感染病例^[62-63]。

6、其他非 HIV 感染情况

在其他少数非 HIV 感染者中也有马尔尼菲篮状菌感染的散发病例报道。他们的基础条件包括特发性 CD 4+血小板减少症、Job’s 综合征、糖尿病、脾切除术和结肠癌、乳腺癌和颊癌^{[33,40-41,43,61,64-67]}。然而，由于病例数量有限，很难评估这些条件在马尔尼菲篮状菌感染中的确切作用。有趣的是，越来越多先前被认为无基础合并症的亚洲非 HIV 感染马尔尼菲篮状菌感染患者随后被发现抗 IFN-γ自身抗体阳性^[33]。免疫学诊断的进展可能有助于今后识别更多新的免疫缺陷综合征及其与马尔尼菲篮状菌感染的关联。