视网膜母细胞瘤

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB）是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤，严重危害患儿的生命及视功能。

可能的危险因素包括放射暴露、高龄双亲、父母职业、试管受精、人类乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）感染等。

肿瘤的发生和发展是一个复杂的过程，有很多影响因素，常因内外环境改变导致调节细胞增殖、黏附、分化和凋亡等重要进程的基因失常而启动。RB 的发生和发展也受环境、基因、表观遗传等多种因素共同影响。

1、RB 发生与肿瘤抑制基因 R1 基因突变关系密切

（1）约 93% 遗传型（占 35%～45%，为常染色体显性遗传）和 87% 非遗传型（占 55%～65%）RB 患者存在 RB1 基因突变^[1]。目前国际公认 RB1 的等位基因突变或缺失是 RB 的发病基础。

（2）1971 年，Knudson^[2]对儿童 RB 的发病率进行统计分析，认为此病的发生是两次基因突变的结果，并由此提出“两次打击”学说即第 1 次突变发生于生殖细胞，第 2 次突变发生于体细胞。“两次打击”的实质是 RB 敏感基因（RB1）的一对等位基因均发生突变。当两个等位基因均发生突变时，体细胞的杂合子型变成纯合子状态，细胞将失去正常 RB 蛋白功能，细胞分化失去控制，从而形成肿瘤。

2、近年来的研究发现，部分 RB 患者的 HPV 感染呈阳性结果，这提示 HPV 感染可能与 RB 的发生有关，尤其在散发型患者中。

1、RB 是婴幼儿最常见的恶性肿瘤，占儿童恶性肿瘤的 2%～4%，其患病率 1/20000～1/15000^[2]，其中约 95% 发生在 5 岁以前。

2、单侧性 RB（单眼 RB）约占 75%，发病年龄在 2～3 岁；双侧性 RB（双眼 RB）发病更早^[2-4]；三侧性 RB 是指在双眼发病的基础上，蝶鞍或松果体出现原发肿瘤，属于双眼 RB 的一种特殊类型。

3、每年全球范围新发患者约 9000 例，我国每年新增患者约 1100 例^[5-6]。美国和丹麦的研究结果表明，在过去的 40 年里，RB 发病率一直保持稳定^[7-8]。

4、RB 的发病没有种族和性别倾向。

5、低收入国家的 RB 患者生存率<30%，高收入国家 RB 患者生存率>95%。

6、环境因素可能是 RB 的重要致病因素之一，尤其单眼 RB。

1、国际分期：

RB 按严重程度进行分类是确定治疗方案和判断预后的重要依据。

（1）眼内期 RB 国际分期（international intraocular retinoblastoma classification，IIRC）

1）目前国际常用；

2）对 RB 全身化疗和局灶性治疗方法的选择以及判断预后有很大帮助，但其仅适用于眼内期 RB；

3）IIRC 有两个不同的版本，分别是 2005 年 Linn 提出的洛杉矶儿童医院版和 2006 年 Shields 等发布的费城版。这两版分期方法的主要差别是对眼内肿瘤 C、D 和 E 期的定义不同。

（2）TNM 分期

1）1968 年美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）首次提出实体恶性肿瘤的分期系统 TNM 分期。

2）在 TNM 分期中，“T”描述肿瘤原发灶的情况，包括瘤体大小及其与周围组织的浸润关系；“N”表示区域淋巴结受累程度和范围；“M”代表肿瘤远处转移情况。TNM 分期适用于判断 RB 的整体预后。

2、眼内期 RB 的国际分期（洛杉矶儿童医院版）

（1）A 期：风险很低。视网膜内散在对视功能无威胁的小肿瘤。

1）所有肿瘤局限于视网膜内，直径≤3.0 mm；

2）肿瘤距离黄斑>3.0 mm，距离视神经>1.5 mm；

3）没有玻璃体或视网膜下的种植。

（2）B 期：风险较低。没有玻璃体或视网膜下种植的肿瘤。

1）不包括 A 期大小和位置的肿瘤；

2）视网膜下液局限于肿瘤基底部 5.0 mm 以内。

（3）C 期：风险中等。伴有局部视网膜下或玻璃体种植以及各种大小和位置的播散性肿瘤。

1）玻璃体和视网膜下种植肿瘤细小而局限；

2）各种大小和位置的视网膜内播散性肿瘤；

3）视网膜下液局限于 1 个象限内。

（4）D 期：高风险。出现弥散的玻璃体或视网膜下种植。

1）肿瘤眼内弥漫生长；

2）呈油脂状的广泛玻璃体种植；

3）视网膜下种植呈板块状；

4）视网膜脱离范围超过 1 个象限。

（5）E 期：极高风险。具有以下任何 1 种或多种特征。

1）不可逆转的新生血管性青光眼；

2）大量眼内出血；

3）无菌性眼眶蜂窝织炎；

4）肿瘤达到玻璃体前面；

5）肿瘤触及晶状体；

6）弥漫浸润型 RB；

7）眼球痨。

3、TNM 分期

（1）早期版本 TNM 分期侧重对肿瘤眼外情况进行描述，对眼内期 RB 的诊疗指导意义有限。

（2）随着对 RB 认识不断深入以及治疗手段不断发展，2016 年 AJCC 发布了 TNM 分期第 8 版。第 8 版 TNM 分期在保留眼外期 RB 分期的优势同时，融入了 IIRC 内容，并且在分期内容中加入了遗传学特征。

（3）TNM 分期有望成为国际公认并广泛应用的 RB 分期方法。目前建议临床采用第 8 版 TNM 分期进行临床诊断和研究。

1）第 8 版 TNM 分期系统中，原发肿瘤按临床特点分为 cT0～cT4 期.

①cT1 和 cT2 为早期 RB，包括局限于视网膜内肿瘤、视网膜下积液、玻璃体和视网膜下种植；

②cT3 为眼内晚期 RB，肿瘤可向脉络膜或前房浸润，具有新生血管性青光眼、大量玻璃体积血和眼球痨等高危因素；

③自 cT4 期开始为眼外期，肿瘤累及眼眶或视神经（表 1）。

2）区域淋巴结转移情况分为无淋巴结转移的 cN0 期和有淋巴结转移的 cN1 期（表 2）。

3）有无远处转移分别记为 cM0 期、cM1 期和 pM1 期（表 3）。

4）第 8 版 TNM 分期的最大特点是引入了 H 分期，即遗传特性分期。依据患儿的基因检测结果，将其主要分为 H0 期和 H1 期，H0 期为存在正常 RB1 等位基因，H1 为双侧性 RB、三侧性 RB、有 RB 阳性家族史或检测出体细胞 RB1 基因突变（表 4）。