唾液腺肿瘤

唾液腺分布于口腔颌面不同部位，主要包括两种类型-大唾液腺和小唾液腺，大唾液腺包括腮腺、颌下腺和舌下腺，小唾液腺包括唇腺、颊腺、舌腺、腭腺、舌腭腺和磨牙后腺等，位于口腔黏膜的黏膜下层，发生于这些组织的肿瘤即称为唾液腺肿瘤。

尽管还未明确与发生唾液腺肿瘤相关的主要因素，但已提出一些潜在的致病因素：

1、辐射：辐射暴露与良性和恶性唾液腺肿瘤的发生均相关。

（1）这种关联的依据最初来自日本原子弹爆炸幸存者的研究资料^[1]。

（2）霍奇金淋巴瘤治疗方案中包括放疗的癌症长期存活者^[2-3]以及因儿童期癌症或良性病变接受头颈部放疗的个体，发生唾液腺肿瘤的风险似乎也有增加^[4-5]。有霍奇金淋巴瘤既往史的患者在唾液腺癌典型发病年龄之前发生该病的风险可能较高^[3]。

2、吸烟：Warthin 瘤与吸烟密切相关，但其他唾液腺肿瘤没有这种明显的关联。虽然过去认为这种良性肿瘤与年长的男性相关，但是女性的发病率已有增加，且与女性吸烟率增加相平行 ^[6-8]。

3、病毒感染：可能与唾液腺癌风险增加有关

（1）EB 病毒感染（epstein barr virus，EBV）：淋巴上皮癌是一种未分化癌，在唾液腺肿瘤中占比不足 1%；在 EBV 流行地区，淋巴上皮癌与 EBV 高度相关^[6]。

（2）HIV：流行病学研究显示，HIV 感染者的唾液腺肿瘤发病率较高^[9-10]。

（3）人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）：虽然偶尔会在黏液表皮样癌中检出 HPV 的高风险血清型^[11-14]，但是其他研究还未确认这一点^[15]，且其他唾液腺癌中极少检出此类病毒^[16-18]。尚无结论性数据支持 HPV 有导致唾液腺癌的作用。

4、环境污染：据报道，环境因素和橡胶生产、发型师、美容院、镍化合物等因素的工业暴露与唾液腺肿瘤的发生相关^[19-21]。

5、家族史：最近的研究表明，大约三分之一的复发性/转移性腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）患者携带至少一种致病性种系突变，这突出了准确家族史的重要性，并考虑在该患者人群中进行遗传咨询和种系检测^[22]。

1、唾液腺肿瘤较少见，仅占头颈部肿瘤的 6%-8%；在美国，每年有 2000-2500 例^[6,21]。在特定地区， 唾液腺肿瘤的发病率和肿瘤类型也有较大的地理差异。

2、随着时间的推移，美国唾液腺肿瘤的发病率有所上升^[23]。在美国，从 1974 年到 1975 年，唾液腺癌占头颈癌的 6.3%，从 1998 年到 1999 年间唾液腺癌占所有头颈癌的 8.1%^[24]。对监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的分析显示，大唾液腺癌的发病率从 1973 年的百万分之 10.4 上升到 2009 年的百万分之 16^[23]。这一增加主要是由于小（<2 厘米）肿瘤的检出率增加，这可能是由于诊断成像技术的广泛使用和改进^[23,25]。

3、一般来说，随着腺体的缩小，恶性肿瘤的可能性增加。大约 15%至 25% 的腮腺肿瘤是恶性的，这一比例在下颌下腺肿瘤中上升到 40%，在舌下腺肿瘤中上升到 90%。大约 40% 的小唾液腺肿瘤是恶性的^[26]。尽管如此，考虑到腮腺的大小，腮腺仍然是发生恶性唾液腺肿瘤的最常见部位。

4、最常见的恶性肿瘤是粘液表皮样癌，占恶性唾液腺肿瘤的 50% 以上，其次是腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）和非特异性的腺癌（not otherwise specified，NOS）^[27-29]。真正的原发性唾液腺鳞状细胞癌很少见，但更常见于其他原发部位的腮腺内转移，包括皮肤或上呼吸消化道。ACC 是最常见的远处转移肿瘤，占所有病例的 37%，其次是腺癌 NOS（14%）、粘液表皮样癌（12%）、唾液腺导管癌（12%）和多形性腺瘤癌（11%）^[30]。

唾液腺是由称为腺泡的微小单位组成的外分泌腺。腺泡是产生浆液或粘液的分泌单位。在周围肌上皮细胞的推动下，液体分泌到闰管中，形成纹状管。这种细胞机制和结构的每个组成部分都具有恶性潜能，包括管腔（腺泡和导管）以及腔外（肌上皮和基底）成分，因此构成了唾液腺癌的异质性。

1、良性唾液腺肿瘤最常见的是多形性腺瘤和淋巴细胞性乳头状囊腺瘤（Lymphocytic papillary cystadenoma，Warthin 瘤）。这两种肿瘤通常都具有非常明显的形态学特征，因此通过细针抽吸活检（fine needle aspiration，FNA）很容易诊断。所有良性唾液腺肿瘤的主要特征为局限性生长，没有浸润性生长模式。

（1）Warthin 瘤

1）Warthin 瘤与吸烟密切相关，几乎仅发生于腮腺。

2）Warthin 瘤常为囊性，而且往往累及双侧。

3）组织学上，病变同时具有囊肿形成、双层嗜酸细胞上皮和淋巴样基质区域，三种成分的含量可变。某些情况下，特别是在 FNA 之后，可能会发现鳞状或黏液上皮化生区域，提示可能存在嗜酸细胞性黏液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma，MEC）。

（2）多形性腺瘤

1）多形性腺瘤大多发生于腮腺，也可见于其他大小唾液腺（特别是腭部）。

2）应特别注意多形性腺瘤，因为这些病变内可能会演变出恶性肿瘤。

3）多形性腺瘤含有基质成分，以及成群的上皮和肌上皮细胞，这些细胞的排列状态多种多样。具有肌上皮细胞层的成熟腺体可能与无腔的混合基质细胞群共同存在。肌上皮细胞常与上皮细胞巢分离，形成软骨黏液样或透明样基质。因此，上皮细胞巢与基质细胞之间的界限可能不清晰，因为肌上皮细胞看似从上皮细胞巢脱落。不同类型细胞（腔内或腔外）的占比不同，加上基质的量和类型也不一，使得肿瘤的形态学表现多种多样，影响了术前针吸活检取材的细胞学代表性。

4）虽然根据定义，多形性腺瘤缺乏浸润性生长，但它可能有宽大的钝性延伸（即，"伪足"），并在一定程度上会超出病变其余部分的边界。这些突起可能会导致复发，特别是在接受剜除术治疗的病例中。

5）大多数多形性腺瘤含有 HMGA 2 或 PLAG 1 基因的重排。

2、恶性唾液腺肿瘤中，粘液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma，MEC）和腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）是最常见的组织学类型，判断唾液腺肿瘤恶性潜能的关键特征包括：侵犯邻近组织、侵犯神经周围或淋巴管/血管以及坏死。与其他解剖学部位相比，唾液腺的高度侵袭性恶性肿瘤（特别是 ACC 和肌上皮癌）的表现可能是极其平淡的，细胞学表现单调，核分裂象不显著。

（1）粘液表皮样癌

1）由产黏蛋白的柱状细胞、表皮样（鳞状）细胞和多角形中间细胞混合形成，很少有明显的角质化。

2）大约 50%的 MEC 患者存在（11；19）（q 21；p 13）易位，这种易位会产生一种独特的融合产物，即 MECT 1-MAML 2。

（2）腺样囊性癌

1）ACC 常有 3 种基本生长方式：管状、筛状及实性。这些模式常混合在一起，在几乎所有切除的病例中均可见广泛的神经周侵犯。ACC 的生物学侵袭性与肿瘤中是否存在实性成分相关^[31]。尽管这种肿瘤具有侵袭性，但细胞大小一致（单调），细胞质稀少，细胞核表现平淡，并且凝固性坏死和核分裂象很少。尽管通常可以根据 ACC 的生长模式进行分级，但从预后和治疗的角度出发，所有 ACC 均应被视为高级别肿瘤。

2）尽管 ACC 常有典型的外观，但可能很难将它与其他细胞学表现平淡、单调的肿瘤区分开来，例如基底细胞腺瘤、上皮性肌上皮癌，甚至是细胞性多形性腺瘤。与这些表现类似的疾病一样，ACC 由上皮成分和肌上皮成分组成，这些可通过针对 p 63 或其同种型 p 40 的免疫组化检查来显示。虽然常用 CD 117 免疫组化来帮助区分，但该标记物对 ACC 既不敏感、也不特异。

3）大多数 ACC 病例中，荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）可发现 MYB-NFIB 和 MYBL 1-NFIB 重排，这种检测也可用作对困难病例的确诊试验。虽然几乎所有的 ACC 病例都有 MYB 或 MYBL 1 融合，但也有很大一部分病例其融合伴侣并不是 NFIB^[32]。MYBRNA 原位杂交虽未广泛使用，但也可用于这种情况，并且可能比 FISH 更敏感^[33]。

（3）唾液腺导管癌 

1）肿瘤呈现出以实性和巢状为主的生长模式，具有高级别的细胞学特征，以及肿瘤巢内明显的粉刺样坏死。细胞显示出明显的多形性，并有丰富的颗粒状嗜酸性胞质，提示存在顶泌腺分化。

2）免疫组化检查显示，唾液腺导管癌的乳腺球蛋白、GATA 结合蛋白 3 和雄性激素受体染色呈阳性，这与其顶泌乳腺表型一致。相当一部分病例（20%-40%）存在人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER 2）的过度表达。

（4）多形性腺癌

1）是一种浸润性肿瘤，通常发生于小唾液腺，由平淡、均一的细胞组成，同一肿瘤内可呈现多种生长方式。多形性腺癌最常发生在腭部，几乎总为低级别。

这类肿瘤与 ACC 相似，可能会与 ACC 相混淆，因为两者的细胞学表现都平淡无奇，并且往往存在神经周侵犯；多形性腺癌极少侵犯骨。ACC 和多形性腺瘤中整体散布 p 63+/40+ 肌上皮细胞，但多形性腺癌显示为弥漫性（尽管较弱）p 63 染色阳性，而 p 40 染色呈阴性^[34]。

（5）腺泡细胞癌

是一种低级别原发性唾液腺恶性肿瘤，几乎总是发生在腮腺。这些肿瘤由排列成片状和腺泡状的肿瘤细胞组成，肿瘤细胞内含有丰富的粗颗粒状胞质。与正常的腺泡细胞类似，这类肿瘤细胞也含有丰富的酶原颗粒。腺泡细胞癌呈现出低级别肿瘤行为，远期预后良好^[35]。

（6）乳腺样分泌性癌

许多以前被认为是少颗粒型腺泡细胞癌的病例现被发现含有 NTRK 的复发性基因融合，并被称为乳腺样分泌性癌（mammary analog secretory carcinoma，MASC）或分泌性癌。这些肿瘤在形态学和生物学上均类似于乳腺分泌性癌^[36]。

（7）鳞状细胞癌

唾液腺组织偶尔也可发生原发性 SCC。大部分发生在大唾液腺的 SCC 为转移性病变，原发部位通常为皮肤。癌在多形性腺瘤中偶可呈现 SCC 特征。部分原发性唾液腺 SCC 可能与感染高危 HPV 基因型有关^[37]。

1、分类与分级

根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）对唾液腺恶性肿瘤的分类（表 1），有 20 多种不同的组织病理学恶性唾液腺肿瘤^[38]。附表（表 2）列举了 WHO 2017 版的组织学分类和分级^[39]。详细的病理学评估对于建立正确的组织学诊断和进行额外的分子检测极为重要。基于人群的研究表明，大约 65% 至 86% 的唾液腺肿瘤是良性的^[27,40-42]。唾液腺肿瘤最常见的部位是腮腺，其次是下颌下腺，然后是舌下腺。

2、分期

唾液腺癌的分期详见下表（表 3 和表 4）。