舞蹈病

舞蹈病（chorea）是指导致部分或全身明显、不规则、无目的、不自主动作的一组疾病的总称。各受累肌群的快速收缩互不协调，致使动作怪异，变幻不已，带有一定连续性。本病病因包括遗传因素（Huntington病等）、感染因素（小舞蹈病、弓形虫病等）、免疫因素（系统性红斑狼疮等）、代谢因素（甲状旁腺功能减退、高尿酸血症等）、药物因素（左旋多巴类、抗精神病药等），以及累及基底核的脑血管、肿瘤、外伤等。

舞蹈症的病因可分为后天因素和遗传因素两大类。

1、舞蹈症的获得性病因

（1）获得性舞蹈病的病因很广泛，但可以分为至少六类，包括结构性，代谢/内分泌，感染性，药物诱导的，自身免疫/副肿瘤性以及其他原因（表1 ^[1]）。其中，左旋多巴诱发的舞蹈病（或运动障碍）是临床运动障碍性疾病中最常见的获得性病因。

（2）舞蹈病可能是多种疾病的初始表现，例如真性红细胞增多症、系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征和糖尿病（伴有非酮症高血糖）。因此，即使不存在已知的潜在医学问题，临床医生也需要考虑上述特定病因的可能。

（3）自身免疫性和副肿瘤性病因被认为是“不容忽视”的诊断，尤其是当患者呈现亚急性病程时，因为他们可以通过免疫疗法进行治疗。

1）在成人中，自身免疫病因包括抗Hu抗体、抗崩解反应调节蛋白-5（CRMP-5）、抗NMDA受体脑炎、抗富含亮氨酸的胶质瘤失活基因1（LGI1）、抗接触蛋白相关蛋白-2（CASPR2）和抗纹状体抗体疾病^[2]。

2）在过去的十年中，随着对抗NMDA受体脑炎有了更多临床上的认识，已经报道了多种相关的运动障碍，包括舞蹈病、肌张力障碍和肌阵挛。口颊舌肌、手臂和腿部的刻板动作是特征性表现。2018年的一项研究发现，肌张力障碍、舞蹈病和刻板动作是这种疾病中最常见的异常动作^[3]。

3）一些患者可能被误诊为迟发性运动障碍，但重要的诊断线索是存在脑病的相关临床表现，并且无服用抗精神病药的既往史。在其中一些自身免疫性/副肿瘤性疾病（例如，患有抗NMDA受体脑炎的女性合并卵巢畸胎瘤）中寻找潜在的肿瘤或恶性肿瘤至关重要。

（4）最近描述了抗IgLON5疾病^[4-5]。临床特征包括阻塞性睡眠呼吸暂停、快速眼动（REM）和非快速眼动（REM） 异态睡眠、痴呆、舞蹈病和垂直核上性凝视麻痹。异态睡眠可以表现为睡眠期间的最终行为，这些患者表现得好像他或她正在进行工作类活动，例如安装天线或穿插电线。尽管是一种自身免疫性疾病，但大多数抗IgLON5疾病患者的表现为慢性，病程超过1年。当疾病被更好地识别时，可借由早期检测所识别。有趣的是，神经病理学研究也证明，抗IgLON5疾病的神经病理学研究也证实混合三个和四个微管结合蛋白重复片段的tau蛋白的神经退行性病变^[6]。进一步的研究可能会提供关于自身免疫和神经退行性病变之间联系的见解，并确定哪个是发病机制中的主要因素。

（5）在儿童中，小舞蹈病是最常见的自身免疫性舞蹈病。虽然对风湿性心脏病的治疗已进入抗生素时代，但它仍是世界范围的一项医疗保健负担，且在某些地区中发病率更高。在美国，小舞蹈病仍然是儿童舞蹈症的最常见原因，仅次于舞蹈病脑瘫。患者通常在咽部感染A组β-溶血性链球菌后2至3个月出现舞蹈症。除了舞蹈病之外，患者还可能有抽搐和神经行为特征，例如焦虑、易怒、注意力缺陷性多动障碍和强迫行为，这些特征有时可能具有破坏性。因此，已提议应用术语“Sydenham病”来涵盖这一系列临床特征。患有严重的肌张力减退症合并华丽的舞蹈病的情况称为麻痹性舞蹈症。小舞蹈病可在20%至50%的患者中复发，据报道，高达50%的患者在2年随访后症状持续存在^[7]。

（6）妊娠舞蹈症是指在怀孕期间首次出现、重新出现或恶化的舞蹈病。它是一种描述性术语，而不是特定的诊断实体，因为应始终寻求基础病因，例如HD，系统性红斑狼疮，抗磷脂抗体综合征和甲状腺功能亢进症。儿童时期有小舞蹈病病史的患者可能会在怀孕期间再次出现舞蹈病。然而，不应忽视对这些患者舞蹈病的其他潜在病因的彻底调查。另一种与激素相关的舞蹈病是在使用口服避孕药期间可能出现或再次出现的舞蹈病，适用于上述相同的原则。妊娠期舞蹈症可以在妊娠晚期或患者分娩后不久自发好转^[8]，并且可能不需要治疗。然而，最关键的“不要忽视”的步骤是寻找潜在的病因。

2、舞蹈症的遗传性病因

成人舞蹈病最常见的遗传性病因是亨廷顿病（HD）。随后将讨论可以类似于HD表现的其他遗传疾病（即HD表型）。良性遗传性舞蹈病是儿童中最常见的遗传性舞蹈病。

（1）亨廷顿病

1）临床特征可分为三大类：运动障碍、认知障碍和神经精神特征。重要的是不要忽视后两个领域，这可能比舞蹈病本身更令病人虚弱。关于运动症状，舞蹈病是成人而非儿童的主要表现。病症通常累及前额，前额舞蹈病的存在可用于区分HD和迟发性运动障碍。除了舞蹈病之外，其他异常运动，包括肌张力障碍、肌阵挛和共济失调，也可以并存。虽然走路时骨盆倾斜等肌张力障碍成分很明显，但步态模式非常复杂，可能不仅仅是舞蹈病和肌张力障碍的组合造成的^[9]。在疾病的自然进程中，舞蹈病的严重程度会增加，然后趋于平稳。随后，在后期阶段，舞蹈病症状逐渐消退，帕金森病特征变得更加突出^[10]。运动过度在后期转变为运动僵硬综合征。这种演变的一个意义是需要在HD舞蹈病疾病进程中定期调整对症治疗方案（案例1）。

2）HD的认知功能障碍包括皮质下痴呆，额叶执行功能受损，去抑制，多任务处理困难和短期记忆障碍。神经精神病学特征包括抑郁、自杀意念、焦虑、易怒、冷漠、攻击性、精神病、强迫行为和对缺陷的认知降低^[11]。

3）另一个重要的诊断线索是眼球运动异常。眼跳延迟是HD眼动异常的标志^[12]。其他伴有眼跳延迟的舞蹈病包括共济失调毛细血管扩张症和1型和2型动眼神经失用症。然而，这些疾病通常出现在较年轻的年龄，并存的神经精神特征并不常见。HD中的另一个眼球运动异常是反向眼跳能力受损。这可以通过让患者看向检查者举起手指的一侧的对侧来观察。HD患者倾向于看同侧，反映了额叶去抑制化。

4）HD是一种常染色体显性遗传疾病，由于编码亨廷顿蛋白的染色体4p上的HTT（也称为IT15）基因中的CAG片段重复扩增。具有40次或更多CAG重复片段的个体具有完全外显率（图1），重复次数与发病年龄呈负相关。具有36到39个CAG重复序列的个体表现为外显率不完全携带者；并非所有在此范围内具有CAG重复的个体都会在其一生中罹患HD。重复次数较少的患者往往在晚年出现舞蹈病，这被称为老年性舞蹈病。但是，该术语已过时，不应用作诊断术语。应仔细寻找潜在病因，包括HD。一般来说，少于36个CAG重复片段（35个或更少）的个体不会表现出HD的症状或体征。然而，也有报道具有中间数量（27到35）的CAG重复片段存在明显的HD的罕见病例。由于精子产生过程中CAG片段重复的不稳定性，当不稳定的CAG重复片段遗传自父亲时，HD往往会预期发作。患有明显HD的儿童通常有50到60个CAG重复片段或更多。与成人发病形式相反，青少年HD（发病年龄小于20岁）通常表现为帕金森综合征（也称为Westphal变体）和肌张力障碍而非舞蹈病，以及癫痫发作。然而，不仅CAG重复片段的数量，而且遗传修饰和环境因素都会影响发病年龄^[13]；因此，不能仅根据CAG重复片段的数量来准确预测个体的发病年龄。

5）HD中的基因检测是一个复杂而敏感的问题。基因检测结果不仅会影响患者，还会影响整个家庭；因此，在预约基因检测之前应该非常谨慎。应向遗传学家或遗传顾问进行适当的咨询，尤其是对无症状个体进行预测性基因检测^[14-15]。

6）HD的当前临床和研究诊断标准是基于明确的运动症状和体征（包括舞蹈病），而不仅仅是基于CAG重复片段的数量。然而，已经尝试结合认知和更细微的运动特征来识别处于前驱阶段的HD患者^[16]。在前驱阶段和预显阶段识别患病个体可能有助于招募受试者进行疾病自然史研究和临床试验以改善疾病治疗；然而，也需要考虑伦理问题以及对患者和对家属的影响。

7）亨廷顿病表型

HD表型是指一组具有HD等临床特征的疾病。鉴于与HD表型相比，HD的患病率要高得多，因此在考虑HD表型之前，通常应先进行基因检测以排除HD。

①C9ORF72疾病。根据欧洲的研究，最常见的HD表型是C9orf72疾病，其次是SCA17^[17-18]。然而，这些数据不能简单地应用于其他人群，因为这些舞蹈病的患病率可能因不同种族而异。除了舞蹈病，C9orf72疾病中的其他运动障碍包括共济失调和肌阵挛。一个重要的诊断线索是上运动神经元体征或锥体束征。病理学研究揭示了这种疾病中的反式反应DNA结合蛋白43（TDP-43）病理过程。值得注意的是，在二代测序技术可能会遗漏这些重复扩增异常。因此，当怀疑这些疾病时，临床医生应确保所使用的合适的测试板和基因技术，以涵盖这些疾病。

②脊髓小脑共济失调 17型。SCA17（也称为类亨廷顿样疾病4型[HDL4]）是由编码TATA-box结合蛋白的TBP基因中CAG/CAA片段重复扩增引起的。除了共济失调和舞蹈病，患者还可能有精神症状或认知障碍。值得注意的是，舞蹈病表现也可出现在SCA1、SCA2、SCA3、SCA8和SCA12疾病中。然而，以SCA17在HD表型中最为常见。

（2）齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩

齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩（DRPLA）是一种常染色体显性遗传疾病，由编码阿托啡肽1的ATN1基因CAG重复序列扩增引起的，也可表现为舞蹈病。在日本其患病率很高，但在其他人群中也有报道。在美国，DRPLA最初在北卡罗来纳州的一个非裔美国人家庭中被报道，被称为Haw-River综合征^[19]。它几乎只出现在非洲血统的患者身上。在早发型患者（小于20岁）中，DRPLA患者通常有癫痫和肌阵挛，而舞蹈病、共济失调、肌张力障碍、帕金森病和痴呆是迟发型DRPLA患者的特征。

（3）常染色体隐性共济失调综合征

除外上述常染色体显性遗传SCA，一些典型的常染色体隐性共济失调综合征在儿童期发病，可表现为多种多动型运动障碍，包括舞蹈病、肌张力障碍和肌阵挛^[20]。例如Friedreich共济失调、共济失调毛细血管扩张症、共济失调伴1型和2型动眼神经失用症、无β脂蛋白血症和共济失调伴维生素E缺乏症。

（4）亨廷顿病-样2（HDL2）

HDL2是一种常染色体显性遗传病，由于编码亲联蛋白的JPH3基因的CTG/CAG重复序列扩增所致。其临床特征类似于亨廷顿病，包括神经精神特征和认知障碍。种族是一个重要的诊断线索，因为它几乎只见于非洲血统的患者。帕金森症可以成为某些病人的表现。有趣的是，大约10%的HDL2患者体内都能发现棘红细胞。值得注意的是，亨廷顿病-样1（HDL1）和亨廷顿病-样3（HDL3）比HDL2更为罕见。HDL1是一种朊病毒疾病，而HDL3仅在少数家族中有报道。

（5）神经铁蛋白病与无铜蓝蛋白血症

在所有伴有大脑铁蓄积障碍的神经退行性变中，舞蹈病更常见于神经铁蛋白病和无铜蓝蛋白血症。事实上，舞蹈病在泛酸激酶相关神经退行性变中是罕见的，泛酸激酶相关神经退行性变是最常见的伴有大脑铁蓄积障碍的神经退行性病变，通常表现为单纯的肌张力障碍而无舞蹈病。血清铁蛋白（在神经性铁蛋白病中降低）和铜蓝蛋白（在无铜蓝蛋白血症中不存在，而不仅仅是降低）有助于诊断。MRI也是一个有用的诊断线索（例如，双侧基底节对称性囊性变或在神经铁蛋白病表现的“皮质铅笔内衬”图2^[21-23]）。

（6）神经棘红细胞增多综合征

1）棘红细胞可出现在多种运动障碍中^[24]：

①舞蹈病-棘红细胞增多症

舞蹈病-棘红细胞增多症是由于编码舞蹈素的VPS13A基因突变所致。然而，由于该基因有76个外显子，基因测序是不可行的。另一种诊断方法是采用Western blot检测舞蹈素缺乏是。

②McLeod综合征

McLeod综合征是由于X染色体上编码红细胞表面Kx抗原的XK基因突变引起的。突变导致Kx抗原缺失和减少。Kx不是Kell抗原系统的一部分，但是当Kx抗原不存在时，这两种蛋白之间的分子结构相互作用导致Kell蛋白的减少。McLeod表型可在血液筛查时在血库中发现，并可通过抗Kx和抗Kell抗体检测。

③HDL2（约10%的患者）

④泛酸激酶相关神经退行性变（约10%的患者）

⑤无β脂蛋白血症（Bassen-Kornzweig综合征）

⑥无铜蓝蛋白血症

2）虽然棘红细胞是这些疾病的一个标志，但这里有三个重要的注意事项：

①棘红细胞对于这两种疾病并非具有特异性，也可以在上述其他疾病中见到。这些疾病也被纳入神经棘红细胞增多症综合征的范畴^[25]。

②为了提高外周血涂片中棘红细胞检测的灵敏度，需要一种特殊的技术，正如Storch及其同事所详细描述的^[26]，使用潮湿未固定的等渗稀释血液样本制备。虽然外周血常规涂片中棘红细胞的检出率较低，但仍需进行检测，并了解其局限性。

③即便使用适当的技术，神经棘红细胞增多综合征中也可能缺乏棘红细胞；因此，外周血涂片中未发现棘红细胞并不能排除这些疾病。

3）在舞蹈病-棘红细胞增多症中，肌张力障碍倾向于累及下颅区域，而摄食性肌张力障碍是其特征之一，这会导致营养不良。咬嘴唇和舌头可能是由于摄食性肌张力障碍和可能并存的强迫症行为。可观察到间断的低头^[27]。与HD相似，眼跳起始延迟可能是舞蹈病-棘红细胞增多症的一个特征，但与HD相比，其在晚期出现或变得更明显^[12]。典型的“橡胶人”步态的特点是间歇性躯干屈曲，伸展痉挛，有时在行走时膝关节屈曲。这种步态出现的现象还不清楚，但肌张力障碍已经被提出^[28-29]。与HD相似，舞蹈病在疾病的后期可以逐渐被帕金森病特征所取代（案例2）。

4）舞蹈病-棘红细胞增多症和McLeod综合征的临床特征不仅包括运动特征，还包括类似HD的神经精神特征，包括抑郁、焦虑和强迫症行为。

5）相关的医学和神经学特征可作为神经棘红细胞增多综合征的诊断线索。在舞蹈病-棘红细胞增多症和McLeod综合征中可以看到神经病变、肌病和癫痫并存。血清肌酸激酶和神经传导研究以及肌电图是有用的检查。血清肌酸激酶升高提示合并肌病，神经传导研究和肌电图可能显示神经病变或肌病的证据，或二者兼有。

6）舞蹈病-棘红细胞增多症和McLeod综合征的主要临床区别之一是，在后者中，超过70%的患者会出现心肌病，但较少出现摄食性肌张力障碍。对McLeod综合征的识别尤其重要，因为患者可以从心脏监护和自体输血中获益。异基因输血可能导致严重的危及生命的输血反应，这是由Kx和Kell抗原首次暴露于无McLeod表型的血液后产生抗体所致。

7）神经影像学上尾状核的萎缩对于HD来说并非特异性，也可见于其他疾病，包括舞蹈病-棘红细胞增多症和HDL2（图3^[27]）。

（7）良性遗传性舞蹈病综合征

1）良性遗传性舞蹈病是儿童舞蹈病最常见的遗传原因（表2）。“典型的”良性遗传性舞蹈病是一种常染色体显性遗传病，由编码甲状腺转录因子-1的NKX2-1（以前称为TITF-1）基因突变所致。舞蹈病通常开始于婴儿期或儿童早期，通常没有或很少进展，在成年后趋于平稳；罕见病情缓解。

2）其他相关的临床特征包括共济失调、肌张力障碍、肌张力减退和运动延迟。认知功能通常正常，但也可能发生智力障碍。鉴于NKX2-1基因在肺和甲状腺发育中也发挥作用，新生儿呼吸窘迫、间质性肺疾病、先天性甲状腺功能减退或甲状腺发育不全可以同时存在，并作为有用的诊断线索。与NKX2-1相关的良性遗传性舞蹈病也称为脑-肺-甲状腺综合征；然而，只有30%—40%的患者能见到三个器官的全部受累（案例3）^[37-38]。

3）虽然在名称中表示为“良性”，但并不总是良性的。一些患者可能存在学习障碍、注意力缺陷多动障碍、垂体囊肿、反复肺部感染、肺纤维化和恶性肿瘤，比如肺癌、膀胱癌或白血病^[39]。

4）除了NKX2-1基因外，良性遗传性舞蹈病或良性遗传性舞蹈病样表型在其他基因中也有报道，包括ADCY5^[40-41]，PDE10A^[30-31]，GNAO1^[32]以及SLC16A2（与Allan-Herndon-Dudley综合征相关）^[42]。因此，良性遗传性舞蹈症代表的是一类临床综合征，而不是一种特定疾病。良性遗传性舞蹈病综合征一词已被用于代表具有与上述良性遗传性舞蹈病一致或相似的临床特征的整个患者人群，而不考虑潜在的遗传缺陷。“经典型良性遗传性舞蹈病”这一术语特指NKX2-1相关的良性遗传性舞蹈病。虽然良性遗传性舞蹈病综合征尚无一致的定义或明确的临床界限，但当遇到临床表现类似于NKX2-1相关良性遗传性舞蹈病的患者时，该术语可能有助于寻找其他潜在的遗传缺陷。不幸的是，该术语并没有在文献或临床实践中得到统一使用；因此，“良性遗传性舞蹈病”无论是仅代表经典型还是良性遗传性舞蹈病综合征，都应澄清。

5）除了对舞蹈病进行常规的对症治疗外，NKX2-1相关的良性遗传性舞蹈病患者对左旋多巴的反应也很矛盾，原因不明。根据笔者经验，这种反应可以在某些患者身上看到，但并非所有患者。

6）ADCY5相关运动障碍，以前称为家族性运动障碍伴面肌纤维颤搐^[43]，是一种常染色体显性遗传疾病，由编码腺苷酸环化酶5的ADCY5基因突变引起。患者的临床特征可类似于NKX2-1相关良性遗传性舞蹈病，但属于混合性运动障碍，包括舞蹈症、肌张力障碍和肌阵挛，且经常发生^[40-41]。面肌运动障碍是一个诊断线索，这不能完全归类于任何先前描述的运动障碍现象。由于后续的神经电生理研究并没有显示肌纤维颤搐的证据，因此面肌抽搐是一个误称^[44]。其他临床特征包括肌张力减退，延迟的动作发展指标，以及在清醒和睡眠（包括困倦和睡眠觉醒）之间的过渡期运动障碍加重^[45]。在一些患者中，运动可能是陈发性的。

3、阵发性运动障碍的舞蹈病

（1）这一特殊的疾病可分为两大类：原发性和继发性阵发性运动障碍。

（2）根据诱发因素，原发阵阵发性运动障碍可进一步分为阵发性运动诱发性运动障碍、阵发性非运动诱发性运动障碍和阵发性运动诱发性运动障碍。

（3）虽然肌张力障碍在阵发性发作时很常见，但也可以见到舞蹈症。当遇到阵发性舞蹈症患者时，应考虑这些疾病。阵发性运动诱发性运动障碍通常对小剂量抗癫痫药物，特别是卡马西平有极好的治疗反应。在阵发性运动诱发的运动障碍患者中，应排除可治疗的葡萄糖转运蛋白1缺乏综合征。

（4）随着遗传学的进步，与每种表型相关的基因数量不断增加^[46-48]。

迄今为止，HD是成人中最常见的遗传性舞蹈病（表3）。可以观察到疾病的地理变异性，由于奠基人人效应，某些地区的流行率更高，例如在马拉开波湖周围的委内瑞拉。