恶性胸腔积液

恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）是指胸膜原发恶性肿瘤或其他部位恶性肿瘤转移至胸膜引起的胸腔积液，是胸膜中癌细胞导致肺和胸壁之间液体积聚的一种病症^[1-3]。

常见病因为恶性肿瘤胸膜转移，包括肺癌、乳腺癌、血液系统肿瘤、胃肠道肿瘤、妇科恶性肿瘤以及恶性胸膜间皮瘤等，其中肺癌和乳腺癌相关的 MPE 占总数的 50% 以上^[4]。

MPE 的发病机制包括肿瘤细胞与胸膜腔微环境中的宿主淋巴及血管系统、免疫系统和其他宿主细胞之间的相互作用，共同驱动导致淋巴管阻塞、血管新生、血管渗透性增强、胸膜炎症等病理生理过程，形成胸腔积液^[5-7]。

恶性胸膜侵犯

恶性肿瘤可通过直接侵袭或血行转移进入胸膜，破坏胸膜屏障功能导致胸腔积液^[8]。尽管胸膜可能通过淋巴管扩散或邻近结构（如膈肌、心包、胸壁）的浸润而受侵犯，但尸检研究的数据显示，肿瘤细胞主要通过血液途径传播至胸膜，最初侵犯的是脏层胸膜。因此，肿瘤细胞可通过两层胸膜间粘连或在液体中漂浮的脱落恶性细胞进行种植，发生向壁层胸膜的二次扩散^[9]。一旦到达壁层胸膜，肿瘤细胞便粘附于间皮，避开胸膜的免疫防御机制，侵犯胸膜组织，并获取营养物质和生长因子。

MPE 的产生机制

当胸腔积液产生多于引流时，就会出现积液。一些肿瘤引起积液而另一些肿瘤则不引起的原因尚不明确。当肿瘤侵犯积液引流系统，从壁层胸膜孔到肺门和纵隔淋巴结的任何位置，积液的吸收都会减少^[10]。恶性肿瘤引起淋巴管的阻塞或破坏，导致胸腔内液体排出受阻^[8]。

然而，仅凭积液引流的阻塞并不足以解释 MPE 的形成，因为以下几个方面似乎证明了这一点：

在大多数 MPE 患者中，胸腔积液量与肿瘤范围之间存在分离；

恶性积液中的蛋白质含量比正常胸腔积液的高，表明存在血浆渗漏；

即使在没有壁层胸膜受累的患者中也会发生 MPE。

因此，目前普遍认为，由于壁胸膜或内脏胸膜的高渗透性和/或肿瘤血管引起的液体渗漏增加以及淋巴回流受阻，是 MPE 发展的基础。

肿瘤细胞与宿主细胞的相互作用

肿瘤细胞能释放多种细胞因子，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等促进新生血管形成，并导致胸膜血管通透性增加^[11-14]。MPE 中的间皮细胞、粒细胞和淋巴细胞与肿瘤细胞相互作用，诱发炎症反应，导致血管渗透性增加，促进 MPE 形成^[6,15]。MPE 中还存在大量具有免疫抑制特征的免疫细胞和细胞因子，有助于肿瘤免疫逃逸，促进胸膜肿瘤生长和 MPE 形成^[7]。

在 MPE 患者中，肿瘤细胞与宿主细胞之间的复杂相互作用导致胸膜免疫抑制环境的形成，主要原因是巨噬细胞和淋巴细胞的细胞毒性功能受损，以及产生大量促炎性和肿瘤刺激介质^[16]。尽管肿瘤细胞从胸膜组织脱落，但在胸膜腔内漂浮的肿瘤细胞仍能在腔体内的其他部位形成继发性病灶，这表明它们能够利用其他来源的能量和生长因子。早期转化研究的最新数据表明，无论肿瘤来源如何，将癌细胞种植在胸腔积液中能促进体外培养癌细胞的增殖，这表明胸腔积液具有促进癌细胞生长的特性^[17]。

MPE 是一种富含蛋白质的液体，包含具有促炎、致癌和血管生成特性的生长因子和细胞因子，如 VEGF，以及免疫抑制分子，如白细胞介素 10 ^[18]。这提出了一个假说，即 MPE 提供了一个富含营养的微环境以支持肿瘤生长，同时抑制了抗肿瘤的免疫活性。

肿瘤-宿主细胞相互作用是胸膜腔变化的基础，通过产生大量分子来实现，这些分子可以根据其特性分为三类：刺激胸膜炎症因子（例如，白细胞介素 2，白细胞介素 6 和肿瘤坏死因子[tumor necrosis factor，TNF]）、促血管生成介质（例如，血管生成素 1 和 2）、促进血管高通透性的分子（例如，VEGF，基质金属蛋白酶，趋化因子 [c-c 基序] 配体 2，骨桥蛋白[osteopontin，OPN] 等）^[19]。体内研究的证据表明，这些病理事件是由肿瘤细胞所触发，并执行促炎和促血管生成的转录程序，例如：转录因子核因子（nuclear factor，NF）-κB；信号转导及转录激活因子 3^[20-23]。肥大细胞释放的胰蛋白酶 α/β1 和白细胞介素-1β 可能在 MPE 的产生中发挥作用，它们通过激活 NF-κB 增加肺血管的通透性，并促进胸水积聚和肿瘤生长^[24]。

关于基因突变，基因组学研究的数据报告称，EGFR、KRAS、PIK3CA、BRAF、MET、EML4/ALK 和 RET 突变的激活与 MPE 形成增加有关，尤其是 KRAS 突变在远处转移中最为常见，而 EGFR 突变在具有区域性转移浸润的肿瘤中更为常见^[25]。

MPE 是癌症的常见并发症。据统计，MPE 全球发病率为每 10 万人 70 例^[26]，在美国和欧洲估计每年有 50 万新发病例^[2-3]，美国每年 MPE 住院人数超过 12.5 万^[4]。

国内流行病学调查显示，MPE 占全部胸腔积液病因的 23.7% ^[27]。