男性乳房发育

疾病因素包括男性性腺功能减退症（包括原发性或继发）、甲状腺功能异常、高泌乳素血症、分泌雌激素的生殖细胞肿瘤、或非生殖细胞肿瘤、生长激素分泌异常增多、肝肾功能衰竭等。

1、原发性性腺功能减退

可能与先天异常有关，如 Klinefelter 综合征、睾酮生物合成中的酶缺陷、感染、浸润性疾病、睾丸创伤、Kallmann 综合征、雄激素不敏感综合征等。相关的睾酮生成减少导致血清睾酮浓度下降和促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）释放的代偿性升高。过量的黄体生成素可导致间质细胞刺激增强，17、20 裂解酶和 17-羟化酶活性受到抑制，使睾酮向雌二醇芳构化增加，导致雌二醇相对于睾酮分泌的增加^[3]。

2、继发性性腺功能减退

由下丘脑或垂体异常引起的继发性性腺功能低下也可能与男性乳房发育有关。在这些患者中，黄体生成素分泌不足，导致睾丸睾酮分泌降低，雌二醇分泌量低；然而，肾上腺皮质继续产生雌激素前体，并在肾外组织中芳构化，导致是雌激素/雄激素比例失衡。在极少数情况下，高催乳素血症可能通过影响下丘脑而导致中枢性性腺功能减退，从而导致男性乳房发育^[4-5]。

3、甲状腺机能亢进

甲状腺机能亢进患者的男性乳房发育是由于芳香化酶活性增加和 SHBG 水平升高引起的。与雌激素相比，SHBG 对雄激素的结合更紧密，因此大量游离的雌激素作用于乳腺等外周组织。

4、家族性青春期前男性乳房发育症

家族性青春期前男性乳房发育症是一种罕见的常染色体显性遗传病，由于芳香化酶活性增加导致雌激素水平过高。这种疾病可能是由于 P450 芳香化酶基因的杂合反转或多态性造成的，该表型描述了一个 8 岁的男孩，由于血浆雄烯二酮与雌二醇的高转化率而加速生长和骨骼成熟，伴有严重的女性化特征和男性乳房发育症状^[6]。

5、雌激素分泌瘤

引起雌激素水平升高的肿瘤，即雌激素分泌瘤，如肾上腺癌，间质细胞或支持细胞瘤。

6、其他肿瘤

血清 hCG 水平升高的恶性肿瘤（如大细胞肺癌、胃癌、肾癌、肝癌）^[7]。

7、肾功能衰竭

终末期肾病的男性睾丸激素降低，促性腺激素水平升高。这种明显的原发性睾丸衰竭可能会导致乳房发育速度加快^[7]。

8、营养不良

营养不良和饥饿可能是由于促性腺激素和睾酮水平降低，而由于补充的雌二醇含量超过了促性腺激素和睾酮的增长，因此病情可能会随着饮食而恶化。

1、抗雄激素或雄激素合成抑制剂

（1）某些药物如雌激素或抗雄激素的病理生理机制是明确的，但是其它药物，如螺内酯，其作用机制更为复杂，螺内酯能增加睾酮对雌二醇的芳构化，降低睾丸产生的睾酮激素，通过 SHBG 取代睾酮提高睾酮清除率，并通过雌激素/睾酮失衡与雄激素受体结合导致男性乳房发育。

（2）另一类需要注意的药物如茶树油，它具有微弱的雌激素和抗雄激素活性，可能会导致雌激素和雄激素途径信号的失衡。

（3）已报告^[11]的其他精油和他们的一些单萜类成分具有雌激素或抗雄激素活性。

（4）药物种类：醋酸环丙孕酮、氟他米特、比卡鲁胺尼鲁米特、非那雄胺、度他雄胺（有研究表明，度他雄胺比非那雄胺具有更高的引起男性乳房发育风险^[12]）、酮康唑、螺内酯、茶树油。

2、癌症化疗药物：烷化剂、甲氨蝶呤、长春花生物碱、伊马替尼。

3、心血管类降压药：钙通道阻滞剂（维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓）、ACE 抑制剂（卡托普利、依那普利）、地高辛、α-受体阻滞剂、胺碘酮、甲基多巴、利血平、硝酸盐。

4、激素类药物：雄激素、合成代谢类固醇、雌激素、生长激素、绒毛膜促性腺激素。

5、精神类药物：氟哌啶醇、安定、三环类抗抑郁药、氟哌啶醇、吩噻嗪类。

6、传染性疾病治疗药物：艾滋病毒/艾滋病的抗逆转录病毒治疗药物（如茚地那韦）^[13-14]、异烟肼、乙硫异烟胺、灰黄霉素、米诺环素甲硝哒唑酮康唑。

7、成瘾类药物：安非他明、海洛因、美沙酮、酒精、大麻。

8、其他类药物：茶碱、奥美拉唑、金诺芬、二乙胺苯酮、多潘立酮、青霉胺、苏灵大、肝素钠、甲氨蝶呤。

1、最可能的作用机制是激活雌激素受体和增加雌激素受体的结合率^[15]。

2、一项关于污染物对性成熟影响的研究表明，受试者血铅水平升高会增加男性乳房发育症发生的风险，而血清中六氯苯水平升高则会降低风险。

妊娠期间，胎盘将脱氢表雄酮和硫酸脱氢表雄酮（来自母体及胎儿）转化为雌酮（Estrone，E1）和E2，E1 和 E2 进入胎儿血液循环并刺激乳房腺体增生，引起短暂的新生儿男性乳房发育。

1、青春期早期出现男性乳房发育者中，睾丸外雌激素生成相对增加促进其发生。肾上腺分泌的主要雄激素是雄烯二酮。青春期早期男孩循环中的 E2 和 E1 大多来自腺外转化，分别由睾酮和雄烯二酮转化而来，进行腺外转化的组织包括肝脏、皮肤、脂肪、肌肉、骨和肾脏，这些组织都含有芳香酶。

2、青春期中后期男孩发生男性乳房发育的主要原因是睾丸合成雌激素的量相比睾酮增加；男性在青春期早期之后，95%的循环睾酮、15%的 E2 和不到 5%的 E1 是由睾丸直接分泌。

成年男性出现男性乳房发育的主要原因睾酮向雌二醇芳构化的增加和睾丸激素分泌逐渐减少是。与年轻男性相比，年长男性服用与男性乳房发育相关药物的概率更高。

老化会使体脂相对于去脂体重增加。脂肪组织是睾酮转化为 E2 和雄烯二酮转化为雌酮的腺外芳香化作用部位。有以下两种因素解释：

1、老化睾丸产生的睾酮逐渐减少，同时 SHBG 水平升高，这种趋势导致总睾酮和游离睾酮水平下降。

2、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平增加，从而引起睾酮转化为 E2 的芳香化作用增加^[16-17]。

BMI 与青少年和成人的乳房直径及男性乳房发育发病呈正相关^[18-19]。乳腺脂肪组织含有芳香酶复合物，它可将睾酮和雄烯二酮分别转化为 E2 和 E1。因此有假说认为，由全身体重增加引起的乳腺脂肪组织增加可使局部雌激素生成增多，继而以旁分泌形式刺激乳腺组织增生，但这种观点尚未得到证实。此外，由体重增加引起的乳腺脂肪增加还可导致假性男性乳房发育，而这不一定与真性男性乳房发育有关。

雄激素分泌过少，导致 E2 对于雄激素的相对增加^[20]。

1、雌激素的生理作用：雌激素可诱导导管上皮增生、延伸；导管周围成纤维母细胞增殖和血管增多^[21]。在暴露于雌激素后，男性和女性的乳房组织学图像相似^[22]。

2、雌激素的产生：睾丸只分泌小部分雌激素，其中有 6-10 mg 雌二醇（占循环 15%）和 2.5 mg 雌酮（占循环 5%）；其余雌激素来自于在肌肉、皮肤和脂肪组织中，通过雄激素的芳香化酶作用，使雄激素（睾酮和雄烯二酮）向雌二醇和雌酮转化。因此，任何导致雌激素过量的原因，从过度分泌到外周雄激素芳构化，都可能引发乳腺发育的级联反应。

（1）来自睾丸的雌激素生成过多：可能是由于睾丸肿瘤或人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）的异位产生，如报道的肺癌、肾癌、胃肠道和性腺外生殖细胞肿瘤。

（2）从外周转化的雌激素过多：可能是由于底物增加或芳香化酶活性增强，如慢性肝病、营养不良、甲状腺功能亢进、肾上腺肿瘤和家族性男性乳房发育症。

性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）：进入循环中的大多数雄激素和雌激素会与 SHBG 相对紧密地结合，而与白蛋白结合较弱。睾酮生成受损男性如果存在增加 SHBG 浓度的情况，例如雌激素药物、许多抗癫痫药和老化，游离睾酮将会减少。另外，SHBG 对雄激素的亲和力高于对雌激素的亲和力，因此使用可从 SHBG 中置换出性激素的物质时，置换出的雌激素数量往往多于雄激素。未结合或结合较弱的雄激素和雌激素可以进入靶细胞，并发挥激素作用^[23-24]。