结直肠癌

一、背景

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是威胁我国居民生命健康的主要癌症之一，造成了严重的社会负担。 根据国家癌症中心公布的最新数据^[1] ，2015 年中国结直肠癌新发病例 38.76 万例， 占全部恶性肿瘤发病的 9.87%； 由结直肠癌导致的死亡病例 18.71 万例，占全部恶性肿瘤死亡的 8.01%。

二、病因/危险因素

结直肠癌的病因尚不明确， 但大量的研究证据表明结直肠癌的发生发展是由遗传、 环境和生活方式等多方面因素共同作用的结果，目前研究已确立的危险因素如下：

1、结直肠癌家族史：结直肠癌家族史与结直肠癌发病风险增高有关^[2-7]；Meta 分析发现，一级亲属患结直肠癌的人群，其发病风险是普通人群的 1.76 倍^[5]，我国一项队列研究结果表明一级亲属患结直肠癌的女性发病风险是普通人群风险的 2.07 倍^[8]；此外，家族史对结直肠癌发病风险的效应亦会受到患病亲属数目的影响^[6]。

2、炎症性肠病：炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，与结直肠癌发病风险增高有关^[9-14]； Meta 分析表明，炎症性肠病患者的结直肠癌发病风险是一般人群的 1.7 倍^[13]，溃疡性结肠炎患者的结直肠癌发病风险是普通人群的 2.4 倍^[11]。

3、红肉和加工肉类摄入：红肉和加工肉类摄入与结直肠癌发病风险增高有关^[14-16]；红肉和加工肉类摄入与结直肠癌发病存在剂量反应关系，其中，加工肉类每日摄入量每增加 50 g，红肉每日摄入量每增加 100 g，结直肠癌发病风险分别增加 16%和 12%^[17]；Meta 分析发现，加工肉类摄入量每周减少 3 份（每份 50 g）可以降低 7%的结直肠癌发病风险 ，但红肉摄入量每周减少 3 份（每份 120 g）并未降低结直肠癌发病风险^[18]，这提示了日常生活中限制红肉摄入对结直肠癌的预防效果可能有限；此外，摄入较多的牛肉和羊肉会增加结直肠癌发病风险，但未发现猪肉摄入与结直肠癌发病风险的相关性有统计学意义^[19]；来自东亚人群的证据亦支持红肉和加工肉类摄入是结直肠癌的危险因素，研究结果表明，与摄入量最低组相比，加工肉类摄入量最高组的相对危险度（relative risk，RR）为 1.17，红肉摄入量最高组的 RR 为 1.16^[20]。

4、糖尿病：糖尿病患者的结直肠癌发病风险增高^[21-31]；Meta 分析发现，糖尿病患者的结肠癌和直肠癌发病风险分别是健康人群的 1.38 倍和 1.20 倍^[32]；此外，糖尿病前期亦会增加结直肠癌发病风险^[33]，糖尿病患者结直肠癌发病风险增加 41%^[34]；中国慢性病前瞻性研究 （China kadoorie biobank，CKB）纳入 50 万人群进行随访^[35]，虽未发现自报糖尿病史与结直肠癌发病的相关性，但发现经现场体检查出的糖尿病人群结直肠癌发病风险较一般人群增加了 44%。

5、肥胖：肥胖者的结直肠癌发病风险增高^[21-25]；根据 2018 年世界癌症研究基金会/美国癌症研究所（world cancer research fund international/American institute for cancer research，WCRF/AICR）报告 ， 体质指数（body mass index，BMI）每增加 5 kg/m²，结直肠癌发病风险增加 5%， 并且结肠癌较直肠癌的发病风险升高更多^[15,26]；腰围每增加 10 cm，结直肠癌发病风险增加 2%^[15,26]；来自中国慢性病前瞻性研究的 50 万中国人群数据表明腰围每增加 1 个标准差 ， 结直肠癌发病风险增加 16%^[27]。

6、吸烟：吸烟者的结直肠癌发病风险增高^[28-31,36]；Meta 分析发现，与不吸烟者相比，吸烟者的结直肠癌发病风险 RR 为 1.18，此外，吸烟对结直肠癌发病风险的影响呈现剂量反应关系，吸烟量每增加 10 支/d，结直肠癌发病风险升高 7.8%^[28]；直肠癌与吸烟的相关性强于结肠癌^[28]；我国的一项前瞻性队列研究^[37]共纳入 59503 名男性，发现与吸烟者相比，不吸烟或戒烟不少于 10 年者对结直肠癌发病风险的风险比（Hazard ratio，HR）为 0.83；目前的研究对于吸烟与不同部位结直肠癌发病风险的关联强度结果不尽相同，有研究^[28,30,36]提示吸烟对直肠癌发病风险的影响可能强于对结肠癌的影响。

7、大量饮酒：大量饮酒可能是结直肠癌的危险因素；研究发现与偶尔饮酒或不饮酒相比，少量饮酒（每天少于 28 g）不会增加结直肠癌风险，大量饮酒（每天大于 36 g）者的结直肠癌发病风险比值比为 1.25^[15,38-39]；然而在中国人群中，饮酒与结直肠癌发病风险的相关性尚存争议，我国的一项队列研究发现与每周饮酒大于 14 杯的人群相比，每周饮酒量不高于 14 杯的人群的结直肠癌发病风险降低 25%^[37]，另有研究发现与从不饮酒者相比，每周饮酒量不低于 21 杯人群的结直肠癌发病风险增加 1.18 倍^[40]；然而，另有研究未发现每日饮酒者与从不饮酒者的结直肠癌发病风险有明显差异^[41]，亦未发现饮酒对结直肠癌发病风险的影响^[42]。

三、流行病学

1、2015 年中国结直肠癌新发病例 38.8 万例，其中 男性 22.5 万例，女性 16.3 万例，占全部恶性肿瘤发病的 9.9%。 全国结直肠癌发病率（粗率）为 28.2/10 万，其中男性发病率（32.0/10 万）高于女性（24.3/10 万）^[43]；

2、分地域来看， 城市结直肠癌发病率（33.5/10 万）高于农村地区（21.4/10 万）；从东、中、西三大经济地区来看，结直肠癌的发病率也存在着较大差异， 其中东部地区的结直肠癌发病率最高（33.9/10 万），中部结直肠癌发病率（24.8/10 万）和西部（24.8/10 万） 相当^[44]；

3、结直肠癌发病率在 25 岁之前处于较低水平，25 岁之后快速上升，80~84 岁组达到高峰。 男性和女性年龄别发病率变化趋势基本相同， 均在 80~84 岁组达到高峰， 发病率峰值分别为 212.7/10 万和 153.8/10 万；

4、2000~2014 年我国的结直肠癌发病率呈现上升趋势，2000~2014 年间城市地区男性和女性的年增长率分别为 1.9%和 0.7%，而农村地区相应年增长率分别为 5.3%和 4.5%^[45-46]；

四、分期

采用国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会（union for international cancer control/American joint committee on cancer，UICC/AJCC）TNM 分期系统（2017 年第 8 版）^[47]，适用于原发于结肠和直肠的病理类型为腺癌、鳞状细胞癌、高级别神经内分泌癌的肿瘤；不适用阑尾癌。

1、T、N、M 的定义

（1）肿瘤原发灶情况 （tumor，T）：

直肠癌 T 分期^[48]至今尚无统一标准，以下分期源于磁共振（magnetic resonance，MR）影像诊断方案^[49-50]：

1）T_X：原发肿瘤无法评价；

2）T₀：无原发肿瘤证据；

3）T_is：原位癌，黏膜内癌（肿瘤侵犯黏膜固有层但未突破黏膜肌层）；

4）T₁：肿瘤侵犯黏膜下层（肿瘤突破黏膜肌层但未累及固有肌层）；

5）T₂：肿瘤侵犯固有肌层；

6）T₃：肿瘤侵透固有肌层并侵犯浆膜下层（浆膜覆盖段）或侵犯直肠系膜（无浆膜覆盖段）或内外括约肌间隙；根据肿瘤侵入直肠系膜部分与固有肌层的垂直距离分为：

①T_3a（<1 mm）；

②T_3b（1~5 mm）；

③T_3c（5~15 mm）；

④T_3d（>15 mm）；

7）T_4a：肿瘤穿透脏层腹膜（浆膜覆盖段，包括肉眼可见的肿瘤部位肠穿孔，以及肿瘤透过炎症区域持续浸润到达脏层腹膜表面）；

8）T_4b：肿瘤直接侵犯或附着于邻近器官或结构；

（2）区域淋巴结受累情况（regional lymph node，N）：

1）N_X：区域淋巴结无法评价；

2）N₀：无区域淋巴结转移；

3）N₁：有 1~3 枚区域淋巴结转移（淋巴结中的肿瘤直径≥0.2 mm） ，或无区域淋巴结转移、但存在任意数目的肿瘤结节（tumor deposit，TD）：

①N_1a：有 1 枚区域淋巴结转移；

②N_1b：有 2~3 枚区域淋巴结转移；

③N_1c：无区域淋巴结转移，但浆膜下、肠系膜内、或无腹膜覆盖的结肠／直肠周围组织内有肿瘤结节；

4）N₂：有 4 枚及以上区域淋巴结转移：

①N_2a：有 4~6 枚区域淋巴结转移；

②N_2b：有≥7 枚区域淋巴结转移；

（3）远处转移 （metastasis，M）：

1）M_X：远处转移无法评价；

2）M₀：影像学检查无远处转移，即远隔部位和器官无转移肿瘤存在的证据（该分类不应该由病理医师来判定）；

3）M₁：存在一个或多个远隔部位、器官或腹膜的转移：

①M_1a：远处转移局限于单个远离部位或器官，无腹膜转移；

②M_1b：远处转移分布于两个及以上的远离部位或器官，无腹膜转移；

③M_1c：腹膜转移，伴或不伴其他部位或器官转移。

2、低位直肠癌及肛管癌 T 分期^[49-50]

（1）低位 T₁：肿瘤限于肠壁内但未侵犯肠壁全层；

（2）低位 T₂: 肿瘤侵至固有肌层及内括约肌全层；

（3）低位 T₃: 侵至直肠系膜内或内外括约肌间间隙，但未见侵犯周围结构及器官；

（4）低位 T₄: 肿瘤侵至外括约肌、肛提肌、周围结构或器官。

3、解剖分期/预后组别

4、说明：

（1）T_is：包括肿瘤细胞局限于腺体基底膜（上皮内）或黏膜固有层（黏膜内），未穿过黏膜肌层到达黏膜下层；

（2）T_4b：T_4b 的直接侵犯包括穿透浆膜侵犯其他肠段，并得到镜下诊断的证实（如盲肠癌侵犯乙状结肠），或者位于腹膜后或腹膜下肠管的肿瘤，穿破肠壁固有肌层后直接侵犯其他的脏器或结构，例如降结肠后壁的肿瘤侵犯左肾或侧腹壁，或者中下段直肠癌侵犯前列腺、精囊腺、宫颈或阴道；肉眼观察到肿瘤与邻近器官或结构粘连分期为 cT_4b，若显微镜下该粘连处未见肿瘤存在则分期为 pT₃；

（3）TD：淋巴结有转移时，肿瘤种植的结节数目不纳入淋巴结计数，单独列出；

（4）V 和 L 亚分期：用于表明是否存在血管和淋巴管浸润 （lymphatic and vascular infiltration，LVI）和神经浸润（perineural invasion，PNI）；

（5）前缀： cTNM 是临床分期， pTNM 是病理分期；前缀 y 用于接受新辅助治疗后的肿瘤分期（如 ypTNM），病理学完全缓解的患者分期为 ypT₀N₀cM₀，可能类似于 0 期或 1 期。前缀 r 用于经治疗获得一段无瘤间期后复发的患者（rTNM）。