遗传性椭圆形红细胞增多症

遗传性椭圆形红细胞增多症（hereditary elliptocytosis，HE）又称遗传性卵圆形红细胞增多症，是以外周血椭圆形红细胞增多为特征的遗传性溶血性贫血疾病，其特征是外周血涂片上出现细长、卵圆形或椭圆形的红细胞。

HE 的亚型包括：

普通型遗传性椭圆形红细胞增多症

遗传性热异形红细胞增多症（hereditary pyropoikilocytosis，HPP）

东南亚卵圆形红细胞增多症（Southeast Asian ovalocytosis，SAO）

球形椭圆形红细胞增多症（spherocytic elliptocytosis，SE）

这些亚型在红细胞形态和溶血程度上存在差异。

HE 由编码红细胞膜或骨架蛋白的基因突变引起红细胞膜异常所致，主要涉及 SPTA1、SPTB 和 EPB41 基因，其中 SPTA1 突变是最常见的，发生率为 65%，其次是 SPTB（30%）和 EPB41（5%）突变。这些变化包括单碱基替换，插入，缺失或 mRNA 加工变化。突变位点或被修饰的等位基因不同是造成 HE 患者临床表现异质性的主要原因之一¹。大多数 HE 是由于遗传缺陷影响了 α 血影蛋白，β 血影蛋白，蛋白 4.1，带 3 蛋白，很少是糖蛋白 C。

遗传性椭圆形红细胞增多症亚型中，遗传性热异形红细胞症（HPP）为常染色体隐性遗传，其他均为常染色体显性遗传^2-3。

红细胞膜是维持红细胞机械稳定性和变形性的关键因素，其通过蛋白-蛋白、脂质层-蛋白之间的相互作用与膜骨架相连接⁴。红细胞膜骨架为一层分布在红细胞膜内表面的蛋白质网状结构，能保持红细胞双凹圆盘状结构，是红细胞膜的重要组成部分。正常的膜骨架蛋白主要由 α-血影蛋白、β-血影蛋白、4.1 蛋白和肌动蛋白构成。这些蛋白形成聚合物的能力，确定了红细胞的寿命周期。当聚合物形成能力降低时，会诱导红细胞膜表面自身抗体 IgG 的不断结合，被脾中的吞噬细胞识别清除。HE 主要由编码红细胞膜或骨架蛋白的基因发生突变，使聚合物中水平方向上膜骨架蛋白连接细胞膜的相互作用力被破坏，从而导致红细胞变形性降低和细胞膜功能改变。根据膜骨架蛋白缺陷类型的不同可将 HE 分为 3 个亚型：α-血影蛋白缺陷、β-血影蛋白缺陷、4.1 蛋白缺陷。

血影蛋白缺陷

大多数 HE 患者都是由血影蛋白发生缺陷导致。血影蛋白分为 α-血影蛋白和 β-血影蛋白，均由非螺旋片段相互连接形成的三重螺旋片段组成。

α-血影蛋白缺陷

α-血影蛋白由 SPTA1 基因编码，其缺陷是导致 HE 的最常见原因，约占 65%。研究发现⁵其氨基末端错义突变可以直接影响血影蛋白的自缔合作用。

β-血影蛋白缺陷

β-血影蛋白由 SPTB 基因编码，约 30% 的 HE 患者由 β-血影蛋白突变导致，纯合突变能致患者严重溶血甚至死亡，而杂合突变的临床表现则呈多样性，病情严重时也可出现胎儿水肿。

在体外研究发现 β-血影蛋白羧基端的错义突变和片段缺失均能直接影响血影蛋白的自缔合作用⁶，且这个区域的突变与 HE 的临床表现异质性有关。

4.1 蛋白缺陷

4.1 蛋白是一种多功能蛋白，为红细胞膜骨架蛋白的主要组成部分，由 EPB41 基因编码，能通过连接肌动蛋白和异二聚体末端的 β-血影蛋白，与细胞膜骨架相互作用；还能通过与 GPC、带 3 蛋白、P55、磷脂酰肌醇和磷脂酰丝氨酸连接，与细胞质膜相互作用。

4.1 蛋白缺陷约占 HE 患者的 5%⁵，基本上所有杂合突变的患者没有任何临床表现。4.1R 蛋白缺陷程度与患者的临床表型密切相关，单一杂合 EPB41 基因突变的个体有轻/中度贫血，而 EPB41 基因纯合突变所致 4.1R 蛋白完全缺失患者表现为重度贫血。

HE 在世界各地均有分布，最常发生于非洲、东南亚或地中海地区。

HE 的真实患病率并不清楚，因为许多轻度受累的人未被确诊。在全球范围内，患病率大约为 1/2000~1/4000。在欧美国家患病率为 0.03％～0.05％⁷。在非洲等疟疾流行地区患病率可达 0.6％～1.6％⁸。在西非，其患病率高达 1%～2%。其地理位置分布反映了疟疾的流行区域，而疟疾可能导致了基因突变的扩大。在马来西亚、巴布亚新几内亚、印度尼西亚和菲律宾人群中，HE 的某些变异型如东南亚卵圆形红细胞增多症很常见，患病率高达 5%~25%。

我国各地频有 HE 的病例报道，分布在不同地域和不同的种族。

正常的红细胞膜是由脂质双分子层和细胞骨架蛋白组成，这些蛋白有助于维持红细胞膜的完整性和表面积。红细胞膜上存在不同的骨架蛋白有血影蛋白（由 α 和 β 异源二聚体组成）、锚蛋白、蛋白 4.1、蛋白 4.2、带 3 蛋白和糖蛋白 C。α 血影蛋白、β 血影蛋白、蛋白 4.1、带 3 蛋白和很少的糖蛋白 C 的基因改变，导致了通过微循环时红细胞膜的稳定性和变形性缺陷。

当红细胞通过微循环时，由于失去弹性回缩，红细胞无法恢复其正常的双凹形状，形成外周血中椭圆形细胞的固定形态。遗传性椭圆形红细胞增多症的红细胞膜机械稳定性较差，导致红细胞在血液循环的过程中表面积丢失，由双凹圆盘状变为椭圆形甚至红细胞碎片，故 HE 的血液学特征为血涂片中椭圆形红细胞增多。异形红细胞和红细胞碎片通过脾脏隔离和吞噬，超负荷运载是造成患者贫血和脾肿大的主要原因。这些椭圆形红细胞被脾脏捕获和清除，导致红细胞过早被破坏（小于 120 天），出现血管内溶血，这在 HE 中最明显。

贫血的严重程度与红细胞膜稳定性下降的程度直接相关^9-10。杂合子个体是无症状的，而纯合子或复合杂合子的个体会出现轻度至重度的贫血。