职业性肝病

职业性肝病（occupational liver disease，OLD）指职业/工作环境暴露导致的肝损伤，涵盖整个肝脏疾病谱，医院工作人员病毒感染也可诊断为OLD。OLD 的诊断颇具挑战性，它是一种排除性诊断，需要进行跨学科思维。

特异的毒性检测往往难以实现，组织学检查可能无法揭示病因，而体内化学物质的剂量通常也并非决定性因素。机械清洗、保养、维修等导致的非常规接触及偶发的泄露可导致肝病；OLD 潜在的新病原如空气污染中的颗粒物及越来越多的纳米材料等亦开始显现。

1、非恶性肝病

总体而言，以下这些发现表明不良生活方式与低社会阶层有关，尤其是酗酒和吸烟，这些因素可能与职业毒素并存。但上述结论面临的问题是存在混杂因素，由于难以调整协变量和混杂因素，因此现有数据不足以提供建议。

（1）在来自中国台湾对 13700 名工人的人口调查中，蓝领或不熟练的工人“肝脏疾病”的患病率更高，因其吸烟和饮酒比例高，因果关系不确定。

（2）一项来自韩国的队列研究中，低社会阶层职业工人的肝脏非肿瘤性疾病死亡率明显高于高社会阶层职业工人。

（3）1981 年加利福尼亚的数据显示，在某些低社会阶层的职业中，肝硬化导致的死亡率很高。

（4）一项对英格兰和威尔士全国死亡数据的分析发现，在酒店老板、酒吧工作人员以及男性海员、厨师中，肝硬化的死亡率升高。

2、肝恶性肿瘤

现有证据不支持对接触三氯乙烯和其他氯化溶剂、多氯联苯以及农药的工人筛查肝癌的建议。

（1）氯乙烯单体与肝血管肉瘤及肝细胞癌的相关性：

尽管高氯乙烯单体暴露与肝血管肉瘤有明确的因果关系，但其与肝细胞癌的联系尚不确定。

（2）与肝癌的相关性尚存争议的因素：

1）三氯乙烯和四氯乙烯（或过氯乙烯）

三氯乙烯主要用于金属零件脱脂和干洗，高剂量的三氯乙烯可诱发大/小鼠多种癌症，包括肝/肾肿瘤和淋巴瘤。

①基于人口普查职业信息，4 个北欧国家医疗记录关联研究提示三氯乙烯或四氯乙烯的职业暴露与肝细胞癌之间的联系。

②美国一项包括 18 个研究的系统回顾性研究采用了不同的暴露评估方法，未发现一致性关联。

2）多氯联苯

①对多氯联苯的职业暴露的荟萃分析包括 4 项调查，未提示其与肝癌的显著相关性。流行病学证据尚不支持多氯联苯暴露与肝癌风险之间的相关性。

②然而目前基于有关黑素瘤研究的证据，国际癌症研究中心将多氯联苯列为第一类“对人类致癌物”。

3）农药

①在农业健康研究队列中，甲草胺（一种除草剂）使用者存在较高的肝细胞癌风险。

②其他除草剂和农药有时与肝功能和酶的轻微变化相关，也与肝细胞癌风险有关，但证据不一致。

③中国人群基于生物标志物的研究表明，某些有机氯试剂（主要是二氯二苯基三氯乙烷）可能会增加患肝癌的风险。

4）各种工作

①一项包含超过 800 万例韩国人群的 11 年队列研究显示，在低社会阶层的男性和女性中，肝癌和肝内胆管癌的死亡率均较高。

②同样，对英格兰和威尔士的国家死亡率数据进行的分析表明，男性厨师和厨房搬运工、餐饮业者、酒店老板和酒吧工作人员以及海员的肝癌死亡率更高，这可能与这些从业者饮酒水平较高有关。

3、职业环境

工作场所接触的多种化学物质与肝损伤有关。表 1 列出了化合物及其相关的疾病表现，表 2 将这些化合物与其主要用途联系起来，并进一步与接触（或可能接触）这些化合物的职业联系起来。

4、OLD 的宿主风险因素

（1）许多工业化学品均属于“固有的”肝脏毒性物质，其肝毒性具有可预测性和剂量依赖性，可直接（或激活为有毒代谢物）导致肝损伤。

（2）而氯烷或扑热息痛是否导致肝损伤，个体易感性则至关重要。

（3）风险评估还应考虑到宿主与环境的相互作用，这很可能会影响肝损伤的严重性。

1）年龄和性别

①年龄在对药物和外源毒素的敏感性方面起着重要作用。

②人体成分随年龄的变化而变化，随年龄增加（尤其是女性），脂肪组织的百分比更高，亲脂性化学物质会增加肝损伤的风险。

③年龄作为 OLD 风险的净效应尚不明确。

2）药物－化学品相互作用

肝细胞色素 P450 同工酶负责大多数药物和与职业相关化合物的氧化代谢。同时服药并暴 露于化学品中可直接或通过活性代谢产物诱导或抑制微粒体活性，从而改变药物或化学品暴露的效果。

3）代谢途径的遗传变异

参与外来物质代谢（氧化和解毒）酶的编码基因具有遗传多态性，这会导致药物水平的不同，继而引起药物效应的变化，这可能是另一个决定化学性肝病易感性的因素。

4）酒精

一项包含超过 800万例韩国人群的 11 年队列研究显示，在低社会阶层的男性和女性中，肝癌和肝内胆管癌的死亡率均较高。同样，对英格兰和威尔士的国家死亡率数据进行的分析表明，男性厨师和酒店老板、餐饮业者、公共服务人员和酒吧工作人员以及海员的肝癌死亡率更高，这可能与这些从业者饮酒水平较高有关。还有许多研究亦得出类似结论。

①目前一致认为，饮酒等社交习惯会加重或增强与职业暴露相关的化学物质的毒性作用，从而在确定职业暴露的影响（如脂肪肝）时成为混杂因素。

②同样，暴露于职业性化学物质的患者中，对酒精超量摄入者应进行详细调查，因为酒精摄入会增加 AFLD 或 ASH 的风险。

5）既往肝病

潜在的肝脏疾病是否增加个体对职业性化学品的敏感性目前临床数据很少。

①非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease ，NAFLD）

NAFLD 是世界上最常见的肝脏疾病，是肥胖和代谢综合征的肝脏临床及病理表现。

②病毒性肝炎

a.目前，慢性乙型肝炎患者病毒血症可以得到抑制，而丙型肝炎患者已可治愈。尽管如此，患者肝脏的残留病变（纤维化、脂肪变性）仍然存在。

b.HCV 可增加糖尿病、胰岛素抵抗和 NAFLD 的发病风险，HBV 感染与 NAFLD 之间也存在复杂的相互作用。

c.虽然部分接受替诺福韦治疗的慢性乙型肝炎患者病毒已得到抑制，但肝纤维化并未消退，这可能与其合并 NAFLD 相关。

1、肝细胞色素 P （cytochrome，CYP） 450 同工酶负责大多数药物和与职业相关化合物的氧化代谢。同时服药并暴露于化学品中可直接或通过活性代谢产物诱导或抑制微粒体活性，从而改变药物或化学品暴露的效果。因此，须重视工作场所药物/外源化合物相互作用的重要性。

2、大量接触有毒物质引起的急性肝炎中，吸入（最重要的途径）、经皮吸收或意外摄入是主要途径。

3、饮酒可以增加服用药物的肝毒性作用，其机制涉及 CYP450 系统，特别是 CYP2E1 同工酶。酒精对职业接触四氯化碳及其他细胞色素 P450 酶激活的化学物质具有明显的增效作用。

4、NAFLD 患者的 CY2E1 上调，有利于将毒素代谢为反应性代谢产物，最终会增加毒物相关脂肪性肝炎（Toxicant-associated Steato-hepatitis，TASH）发生的可能性。

1、尽管工作场所（如农场、医院、洗衣店、化工厂等）存在多种可能具有肝毒性的化学物质，但 OLD 发病率仍不明确。附录 1 总结了主要结论和建议的摘要。

2、OLD 可缘于偶发偶发高剂量暴露或低剂量长期暴露，前者虽易于识别但发病率低，而后者虽相对常见，但因其发病隐匿、无明显症状及常见临床指标多正常，同时存在较多的混杂因素而易被忽略。

3、近些年，由于工作环境的改善和健康、防护方面的进步，高收入国家的急性肝损伤发生率似有下降。

OLD 可有多种组织学损害表现，包括肝细胞性、肝细胞及胆汁淤积混合性、血管性、TASH 、纤维化和恶性肿瘤，其中有些病变可能共存于同一患者。OLD 毒性损伤的特征性病理学改变尚不明确。

1、急性肝损伤

（1）肝细胞坏死

急性炎症的主要病理表现是肝细胞毒性损伤及由此产生的肝细胞坏死，但在某些情况下，病理学表现出特有的特征（表 1）。

（2）急性胆汁淤积/混合性损伤

肝细胞坏死伴胆汁淤积主要是由亚甲基二苯胺和有毒除草剂百草枯引起。

（3）小泡性脂肪变性

特征是肝细胞胞质泡沫化，由微小的脂肪滴和位于中心的细胞核组成，据报道接触二甲基甲酰胺可导致此类病变。

2、慢性肝损伤

（1）毒物相关性脂肪性肝炎 

毒物相关性脂肪性肝炎脂肪肝与职业性接触有机溶剂有关。TASH 在高度接触氯乙烯单体的工人中已有报道，是一种严重的脂肪肝，其特征为脂肪变性、炎性浸润、气球样变，部分病例甚至发生肝纤维化和肝硬化，从病理上与 NASH 难以区分。一些接触化学工业药品的患者没有 NASH 的传统危险因素，检测肝损伤的传统标志物也可能正常。据报道，在氯乙烯单体高暴露、患 TASH 的工人中，55%发生肝纤维化，而其中大多数血清氨基转移酶水平处于正常范围内。 

（2）纤维化

毒物引发的肝纤维化可通过慢性肝炎、亚急性肝坏死或脂肪性肝炎的进展而形成。门静脉周围性纤维化与长期接触氯乙烯单体相关，因可能进展至肝硬化而备受关注。

（3）血管疾病

有毒物质可能引起许多血管损伤。主要包括:肝窦闭塞综合征、肝紫斑病、门静脉窦性血管病（既往称肝门静脉硬化症）。

（4）肝恶性肿瘤

在 OLD 背景下出现的肝细胞癌没有任何特定的形态学特征。原发性肝脏恶性肿瘤可来源于上皮细胞（肝细胞癌或胆管癌）或间质细胞（内皮/血管肉瘤，血管/平滑肌肉瘤）。已知明确存在相关性的是氯乙烯单体与肝血管肉瘤。血管肉瘤恶性度极高，生长快，预后很差。该肿瘤是由非典型内皮细胞组成，呈细长形或上皮样外观，可以观察到不同的生长方式，肝内或门静脉的侵犯很常见。肝脏的上皮样血管瘤性上皮瘤是最近被认识且不常见的血管源性肿瘤。

1、急性肝损伤的生化分类

由于接触职业性化学品和药物诱发肝损伤的临床及病理学特征与药物性肝损伤类似，因此可以采用药物性肝损伤的一致标准进行评估。根据这些标准并按照惯例，定义急性肝损伤的肝酶阈值如下（表 3）。

2、药物性肝损伤的生化分类

根据首次实验室评估确定的肝脏生化指标，将职业工人的急性肝损伤分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。

（1）根据国际共识会议标准对肝损伤进行分类，该标准采用丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase， ALT） 和碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase，ALP） 活性（以 ULN 的倍数表示）来确定 ALT /ALP 的比率（R 值），当 ALT 无法获得时也可采用天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate Aminotransferase，AST）替代（表 3）。

（2）与职业性肝毒素相关的急性肝损伤可以根据肝活组织检查结果进行分类，这可以确认生化分类，有助于诊断的准确性。

（3）针对药物性肝损伤（主要为急性肝损伤）制定的肝损伤标准对职业暴露相关肝病的敏感性可能较低，后者多为慢性肝损伤，长期暴露可能导致严重肝病。