罕见的特发性间质性肺炎

淋巴细胞性间质性肺炎（ lymphoid interstitial pneumonia，LIP）

LIP的主要病理特征是密集的间质淋巴细胞浸润，其小叶间隔和肺泡间隔扩大和增宽，其典型的影像学特征是磨玻璃衰减、边界不清的小叶中心结节和胸膜下结节、支气管血管束增粗、小叶间隔增厚、囊性气腔和淋巴结肿大。虽然其临床过程变化很大，但是大约一半的病例对糖皮质激素反应明显。

由于特发性LIP的患病率极低，因此缺乏有关其临床特征的信息（表 1）。

淋巴细胞性间质性肺炎于1969年由Leibow和Carrington首次描述为弥漫性和致密性淋巴细胞间质浸润¹。大多数LIP病例与其他疾病有关，特发性病例很少见。

特发性胸膜肺弹力纤维增生症（idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis，IPPFE）

组织学上定义IPPFE是上叶胸膜和肺泡内纤维化与弹性组织增生共存，其主要的放射学特征为致密的胸膜下不规则纤维化和实变，患者经常有反复下呼吸道感染的病史。目前还没有报道过免疫调节的反应，进展的速度似乎是高度可变的。

胸膜肺弹力纤维增生症是一种罕见的间质性肺病，由Amitaniet等²首次描述。

1992年以“上叶肺纤维化”或“Amitani病”为名，随后在日本文献中发表了几篇文章，直到2004年晚些时候才由Frankel等提出了胸膜肺弹力纤维增生症这一术语³。

主要胸膜肺弹力纤维增生症（pleuroparenchymal fibroelastosis，PPFE）的特征是脏层胸膜及胸膜下肺泡内、以弹力纤维增生为主的纤维化，并以上叶为主。

三个最大的PPFE系列包括9名⁴、12名⁵和15名患者⁶（表 2）。它是一个独特的实体，具有特定的临床、放射学和组织学特征。

急性纤维素性机化性肺炎（acute fibrinous and organizing pneumonia，AFOP）

AFOP是一种罕见的急性或亚急性起病肺损伤的组织学类型，以机化性肺炎、肺泡内纤维蛋白沉积和无透明膜为特征。

AFOP的典型特征是肺泡内机化性肺炎，同时伴有纤维蛋白沉积和透明膜缺失。该过程通常是不完整的⁷（图 8）。

机化性肺炎芽显示肉芽组织内有局灶性纤维蛋白沉积。

细支气管中心性间质性肺炎（bronchiolocentric pattern of interstitial pneumonia，BPIP）

BPIP的组织学特征是纤维化和/或炎症局限于支气管血管束周围的肺泡间质，与支气管周围化生和纤维化重叠。

LIP

通常，LIP与潜在的系统性疾病有关，例如干燥综合征（LIP病例的25%）、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本病、恶性贫血、自身免疫性溶血性贫血、原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、重症肌无力、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染，尤其是儿童感染，以及普通变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency，CVID）^8-9。

LIP还与军团菌肺炎、Ⅰ型人类T淋巴细胞病毒（human T-cell lymphotropic virus type 1，HTLV-1）、EB病毒（Epstein–Barr virus，EBV）感染和苯妥英钠的使用有关¹⁰。

IPPFE

PPFE病例与肺、骨髓或造血干细胞移植有关^11-15。

PPFE可能在暴露于双氯乙基亚硝脲（bis-chloronitrosourea，BCNU）和环磷酰胺等化疗药物多年后发病^16-17。报告了大约一半患者的复发性感染⁵。

移植后PPFE的发生、与复发性感染的关联以及少数病例中非特异性自身抗体滴度升高表明免疫失调引起的反复炎症损伤可能具有重要的发病机制^3-5。

LIP

它在50岁的女性中最常见，但可以出现在任何年龄^8,18。

IPPFE

中位年龄在57岁左右，没有性别差别，主要发生在非吸烟者中^11,19。

在已经报告的一些家族性病例中女性居多^3,20。

与特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）相比，PPFE与较低的体重指数和更严重的肺功能损害相关¹²。

LIP

组织学上，LIP的特征是弥漫性间质淋巴样浸润T淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和巨噬细胞，并伴有II型细胞增生，肺泡间质受累更强烈。

淋巴滤泡通常增大并以肺淋巴管为中心。

偶见肺泡内组织和松散的非坏死性肉芽肿。（图 2）。

应该注意的是，细胞性NSIP、非纤维化过敏性肺炎和LIP具有相同的广泛形态学谱，并且在组织学上与淋巴瘤相鉴别²¹。

免疫组化和/或分子学研究对于鉴别淋巴瘤和诊断是必要的²²。

淋巴细胞、浆细胞和一些组织细胞有密集的弥漫性间质扩张。

先前描述的HRCT结果与LIP的组织学结果相关。具体而言，磨玻璃影反映了淋巴细胞和浆细胞弥漫性肺泡间质浸润的存在。LIP中的小叶中心结节对应于淋巴细胞或浆细胞的细支气管周围浸润。LIP中的囊肿形成可能是由细支气管周围淋巴细胞浸润引起的部分气道阻塞所致^23-24。

Johkoh等人在2000年报告了一项连续HRCT研究，其中包含14名经活检证实为LIP的患者²⁵，9名患者好转（尽管囊肿总是不可逆的），1名没有变化，4名患者出现疾病进展。结果显示，3名患者出现新的囊肿，主要发生在初始HRCT上有小叶中心结节的区域；4名患者在初始HRCT实变或磨玻璃混浊区域出现类似蜂窝状的破坏性改变。

IPPFE

PPFE的组织学模式包括致密的肺泡内纤维化和脏层胸膜和邻近肺的致密纤维增厚。

PPFE肺纤维化的特征是弹性纤维的显着沉积，而不是大多数纤维化肺病中所见的致密胶原纤维化¹¹。

最近一个日本研究小组证明，PPFE中的弹性纤维含量是IPF的两倍。

即使在下肺叶中，PPFE中弹性纤维的数量也高于IPF²⁶。

从纤维化到正常肺实质的过渡非常明显^3,27。

纤维化边缘可能存在成纤维细胞增殖区域，这可能类似于UIP，但Verhoeff van Gieson弹性蛋白染色显示纤维化内弹性蛋白沉积的特征模式（图 7）。

据报道，有轻度、片状单核淋巴细胞浸润²⁸。

PPFE病灶内不存在蜂窝状。

闭塞性细支气管炎、弥漫性肺泡损伤和出血都被描述为PPFE并发肺或骨髓造血干细胞移植患者的共病特征^6,12。

（a）胸膜下纤维化密集，异常肺与异常肺界限清晰。（b）弹性VanGieson染色显示，纤维化主要为肺泡内，弹性蛋白纤维形成网状网络。

已经观察到具有肺尖真菌感染的放射学特征的病例，并且已经报告了鸟-胞内分枝杆菌（Avium-intracellulare，MAC）¹⁷和曲霉^5,29-32的感染。

AFOP

最近，Feinstein等将10名组织学类型为AFOP的患者与36名患有隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）的患者进行了比较³³。

4名AFOP患者是男性；平均年龄为59.6岁。

所有人都接受了放射治疗（n=6）和/或化学疗法（n=8），平均时间间隔分别为4.5和2.5个月。

6名患者有呼吸系统症状，最常见的是呼吸困难和咳嗽。

所有病例均有明显的纤维蛋白沉积，累及50%以上的肺泡腔。

其他组织学特征包括II型肺细胞增生（见于所有病例，通常呈弥漫性分布）、主要间质分布中的轻度或中度淋巴浆细胞浸润（n=8）和肺泡间隔轻度增厚（n=2）。

放射学异常包括结节或肿块（n=7）、实变（n=5）和磨玻璃影（n=2）：异常为周围性（n=7）或弥漫性（n=3）。

尽管发生了非呼吸系统死亡，但未观察到间质性肺病的致命进展，这可能反映了诱因的暂时性。

HRCT表现与本系列中的COP相似，仅1例HRCT显示明显纤维化。

总之，AFOP是一种肺损伤的组织学模式，介于DAD和机化性肺炎之间，与定型的自然病程或治疗过程无关。

在某些情况下，根据结果，AFOP可以被概念化为DAD的一种纤维蛋白变异型，但在其他情况下，影像学特征和结果类似于COP。

在最近的COP研究中，高水平的肺泡内纤维蛋白与复发风险增加有关，其中包括3例具有AFOP组织学表现的病例³⁴。

因此，似乎无法构建与AFOP相关的独立临床模型，最好将其视为急性或亚急性肺损伤组织学谱的一部分。

BPIP

这是最近被列入更新的分类IIPs作为一个单独但罕见的组织学表现模式。

目前，这一模式已在六项回顾性研究中以若干同义词描述，共148名患者，尽管某些系列的临床信息有限，除最近和最大的68名患者系列外，其他所有系列的影像学特征都很差³⁵。

组织学模式在几个系列中有所不同，每个系列将分别叙述（图 4）。

图 4 BPIP病例系列总结

注：BPIP：细支气管中心型间质性肺炎；CTD：结缔组织病；GGO：磨玻璃影；HRCT：高分辨率计算机断层扫描；NA：不可用；GORD：胃食管反流；N（M/F）：患者人数（男/女）；NS/S/UN：非吸烟者/吸烟者/未知；PFT：肺功能检查。

由于种种原因，BPIP诊断带来了特别的困难。在已发表的六个系列中，组织学和CT特征是异质的，纤维化以支气管为中心和非以支气管为中心（但与细支气管炎症有关）和细支气管炎症和损伤的不同形式。

有可能在包含90名患者的三个系列^35-37中找到统一的组织学特征，包括包括细支气管中心纤维化，与细支气管炎症或化生相关（图 5）。

图 5 细支气管中心性间质性肺炎。

术语“以气道为中心的间质纤维化”可能最能反映已发表病例系列中BPIP的组织病理学、放射学和临床特征的常见特征。

然而，在缺乏验证的情况下，BPIP作为一种真正的临床疾病，或在2013年重新分类文件中继续使用术语BPIP仍然是合适的。

在低倍率下，存在细支气管周围化生区域以及轻度细支气管周围间质纤维化和炎症。

在多学科审查中，有鸟类接触史，最终临床诊断为过敏症。

实际上，大多数活检或HRCT具有BPIP形态学特征的患者患有某种形式的过敏性肺炎，并且提出一个新疾病将造成混乱。

BPIP与过敏性肺炎的组织学相似^38-40，尽管小叶中心纤维化程度更高且不存在肉芽肿。

细支气管中心性纤维化属于过敏性肺炎报告的组织学异常范围。

然而，这两种实体均是由吸入性损伤引起的，并且可能具有一些共同特征。

更重要的问题是多学科BPIP实体是否具有不同于过敏性肺炎的预后或管理意义。

目前，这两个问题的答案都是“可能”。平均结果似乎介于特发性肺纤维化和过敏性肺炎之间，但治疗的影响尚不确定。

上述关于BPIP的不确定性类似于最近假设的“具有自身免疫特征的间质性肺炎”（interstitial pneumonitis with autoimmune featuresIPAF）的疾病，其中一个专家组已经创建了一个标准化的定义，以促进其临床和致病重要性的未来研究。

因此，最近发表的一个相对较大的病例系列将促进一个平行的BPIP倡议，没有这个倡议，就不可能出现明确的答案。

2013年更新的特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias，IIPs）分类包括两个非常罕见间质性肺炎类型

这些罕见间质性肺炎被细分为“罕见的IIPs”（淋巴细胞性间质性肺炎（lymphoid interstitial pneumonia，LIP）和特发性胸膜肺弹力纤维增生症（idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis，IPPFE）），最近被认为是罕见间质性肺炎。

重新分类文件中还描述了两种罕见的与明确的临床综合征无关的组织学模式，细支气管中心性间质性肺炎（bronchiolocentric pattern of interstitial pneumonia，BPIP）和急性纤维素性机化性肺炎（acute fibrinous and organizing pneumonia，AFOP）⁷。

LIP

在2013年更新的IIP分类中，特发性LIP被归入罕见IIPs类别⁷。

由于LIP和淋巴瘤在形态学上存在相似性，因此历史上认为LIP更适合归类为肺淋巴组织增生性疾病，但随着现在已建立的免疫组织化学和分子技术的常规应用，大多数LIP病例可与淋巴瘤区分开来⁴¹。

此外，根据现行标准，2002年之前被归类为LIP的一些病例可能会被重新归类为富细胞型非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）⁴²。

PPEE的病因尚不清楚，一小部分病例似乎是特发性的。