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出血性疾病（儿童）

文献评审 2023-06-19·最新修订 2023-06-19
  • 谈珍审核专家
    小儿血液科 上海交通大学医学院附属新华医院

基础知识

定义

出血性疾病（bleeding disorders）是由于先天性或获得性止血机制障碍引起的以自发性出血或轻微外伤后过度出血或出血不止为特征的一组疾病的总称，为儿童常见血液系统疾病。

病因/分类

临床上通常根据止血机制障碍的主要病理生理环节将出血性疾病分为以下几类：

血管因素所致出血性疾病

包括血管壁本身和血管周围支撑组织先天性、遗传性或后天获得性异常。
1、遗传性血管性出血
(1) 遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasis，HHT）
为一种少见的遗传性血管发育异常性疾病，呈常染色体显性遗传。转化生长因子 β 信号转导路径与血管形成和修复密切相关，目前至少发现四种基因突变与 HHT 发病相关，最终导致转化生长因子 β 信号转导路径异常。根据突变基因不同可将本病分为四型，Ⅰ 型和 Ⅱ 型最常见：
1) HHT1（endoglin 基因突变）
2) HHT2（ALK1 基因突变）
3) HHT3（基因位点 5q31.1-32）
4) HHT-JPHT（juvenile polyposis overlap syndrome）（MADH4 基因突变）
(2) 家族性单纯性紫癜
由于毛细血管壁的改变，红细胞及血浆从毛细血管壁渗出，发生出血性皮疹。
(3) 埃勒斯-当洛斯综合征 (Ehlers-Danlos syndrome, EDS)
1) 本病病因复杂，已发现多种参与结缔组织原纤维（fibril）代谢的基因缺陷，最终导致胶原组织先天发育异常，目前将本类疾病划归为＂良性关节活动增高综合征”（be­nign joint hypermobility syndrome），属于结缔组织疾病（collagenosis）范畴。
2) 近年国际上根据缺陷基因种类、生化异常和遗传方式，将 EDS 分为 6 型，除脊柱侧弯型（Ⅵ 型）为常染色体隐性遗传外，绝大部分呈常染色体显性遗传。
(4) 马方综合征
常呈常染色体显性遗传，但病因不明。
(5) 成骨不全症
(6) 弹性假黄瘤
(7) 同型胱氨酸尿症等
2、获得性血管性出血
(1) 免疫性：
1) 过敏性紫癜
1本病系毛细血管变态反应性疾病，似与自身免疫有关，已列入结缔组织疾病范畴。
2广泛的小血管无菌性炎症为病理基础。
3可能与多种病原微生物感染、食物、药物、预防接种或昆虫叮咬等因素有关。
2) 药物性紫癜
3) 自身红细胞致敏性紫癜
4) DNA 自身致敏性紫癜等
(2) 感染性紫癜
1) 包括暴发性紫癜、细菌、病毒、立克次体、原虫等所致紫癜。
2) 多种病原体的感染，尤以细菌感染多见。主要因细菌、病毒及其产物直接作用于血管或引起免疫反应损伤血管所致出血。
3) 由于感染中毒使毛细血管通透性增加，同时在微血管内发生细菌栓塞，也可因感染中毒性休克而致凝血状态异常，诸多因素所致。
4) 感染也可损害血小板的质量或发生弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）导致出血。
(3) 营养性
1) 维生素 C 缺乏症，是由于长期维生素 C（vitamin C，VitC）摄入不足及 VitC 缺乏所致。
2) 维生素 P 缺乏症
3) 恶病质紫癜等
(4) 其他
1) 单纯性紫癜
病因不明，与不吃蔬菜、水果者多见，与维生素 C 缺乏有关。
2) 压力性紫癜
由于压力而使毛细血管受损。
3) 中毒性紫癜
4) 机械性紫癜
5) 直立性紫癜
6) 激素性紫癜
7) 异常蛋白血症
8) 特发性色素沉着性紫癜等

血小板因素所致出血性疾病

包括血小板数量异常和血小板功能障碍两大类，根据病因可进一步分为先天性和获得性。
1、血小板数量减少（血小板减少症）
(1) 先天性
1) 先天性血小板生成减少，如 X－连锁无巨核细胞性血小板减少症、血小板减少伴桡骨缺失综合征、MYH9 相关性疾病、地中海巨大血小板性血小板减少症、Wis­kott-Aldrich 综合征、范可尼贫血、先天性风疹病毒或巨细胞病毒感染等；
2) 先天性血小板破坏过多，如新生儿同族免疫性血小板减少、母亲患免疫性血小板减少性紫癜等。
(2) 获得性
1) 免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，IT）又称为原发性血小板减少性紫癜（idio­pathic thrombocytopenic purpura，ITP）
1以原发性免疫性血小板减少症最为常见，其他包括药物性免疫性血小板减少症、自身免疫性疾病相关性血小板减少症。
2临床上绝大多数病例难以明确病因，部分继发于药物、自身免疫性疾病而为继发性 ITP。
3多数病例在发病前 3 周左右有病毒感染史。病毒感染作为诱因，发生免疫反应而致病，并非直接致病的病因。
2) 非免疫性又称为继发性血小板减少性紫癜。根据血小板减少的发生机制，可归纳为以下原因：
1血小板生成障碍
a. 药物：如氯霉素、抗肿瘤药物、苯类等。
b. 血液病：如急性溶血性贫血、严重巨幼细胞性贫血、再生障碍性贫血，白血病、恶性组织细胞增生症、恶性淋巴瘤晚期、恶性肿瘤骨髓转移等。
c. 物理因素：如 X 线及放射性核素等。
2血小板破坏增加
a. 感染：细菌、病毒、寄生虫等急性感染，如伤寒、斑疹伤寒、败血症、流行性脑脊髓膜炎、亚急性感染性心内膜炎、结核、麻疹、传染性单核细胞增多症、病毒性肝炎、钩端螺旋体病、疟疾、蛔虫病等。
b. 药物：如水杨酸类、磺胺类，青霉素、链霉素、奎宁，奎尼丁、巴比妥类、苯妥英钠、洋地黄、雌激素、氯噻嗪、螺内酯、甲基多巴、硫氧嘧啶、异烟肼，头孢菌素、新生霉素等。
c. 结缔组织疾病：如系统性红斑性狼疮及其他结缔组织疾病。
3其他
a. 过敏性疾病、弥散性血管内凝血、脾功能亢进、尿毒症等。
b. 血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）
已经证实 TTP 发病与获得性血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性缺乏有关（自身抗体），遗传性缺乏少见。AD­AMTS13 为血浆 vWF 多聚体裂解酶，绝大部分病例血浆活性<10%。
c. 血小板减少综合征、Evans 综合征 （自身免疫性血小板减少和溶血性贫血并存）等。
2、血小板功能缺陷
本组疾病多呈常染色体隐性遗传，父母近亲婚配为高危因素。
(1) 遗传性
1) 黏附功能缺陷
1巨大血小板综合征（Bernard-Soulier 综合征）
由于血小板膜表面糖蛋白 GPb-Ⅸ-­Ⅴ 复合物缺乏或功能异常所致的一种遗传性血小板功能障碍性疾病，呈常染色体隐性遗传。
2血小板型和 IIB 型血管型假性血友病等。
2) 聚集功能障碍-血小板无力症（glanzmann thrombasthenia，GT）
1是由于血小板膜糖蛋白 GPIIb-­IIIa 缺乏或功能障碍所致，呈常染色体隐性遗传，为最常见血小板功能障碍性疾病。
2GPIIb-­IIIa 为纤维蛋白受体，血小板活化后其构型发生改变，与纤维蛋白原结合，介导血小板聚集。同时，纤维蛋白与细胞骨架连接，促进血块收缩。
3也可因手术外伤、服用阿司匹林等影响血小板功能的药物而出血加重，出血表现与血小板减少相似，难以鉴别。
3) 血小板颗粒分泌和细胞器形成障碍
1贮存池病（storage pool disease，SPD）
a. 主要是由于血小板内各种颗粒分泌或释放障碍，包括 α 颗粒（α granule）和致密颗粒（dense granule）等。
b. 血小板致密颗粒（δ 颗粒）释放障碍影响五羟色胺和 ADP 等内容物的释放，血小板聚集降低，可伴 α 颗粒释放障碍。
c. 病因复杂，基因缺陷和临床表型均具有高度异质性。
2灰色血小板综合征（gray platelet syndrome，GPS）
属 α 颗粒释放障碍，主要是由于巨核细胞 α 颗粒蛋白组装和储存障碍所致。
3Hermansky-Pudlak 综合征
4Chediak-Higachi 综合征
5Griscelli 综合征等
4) 血小板细胞骨架异常（Wiskott-Aldrich 综合征和 MYH9 相关疾病）；
5) 信号转导和转录因子异常以及促凝功能缺陷等。
(2) 获得性
1) “阿司匹林样”缺陷
2) 溶血尿毒综合征（hemolytic ure­mic syndrome，HUS）
感染和遗传缺陷与 HUS 发病密切相关，据此将 HUS 分为三型：
1伴有腹泻的 HUS（D+HUS），即典型 HUS（typical HUS），约占 90%-95%。引起腹泻的病原以出血性大肠埃希菌（E coli O157：H7）和产毒素的志贺痢疾杆菌最为常见，部分病例与肺炎球菌感染相关。
2不伴有腹泻的 HUS（D-HUS），或不典型 HUS（atypical HUS，aHUS），主要是由于补体调节蛋白异常或遗传缺陷所致，临床不伴有腹泻，约占 5%～10%。其中部分病例具有阳性家族史，发病与遗传性补体系统调控异常有关。

凝血因子异常所致出血性疾病

1、先天性，如遗传性血友病
(1) 由于遗传性凝血因子 Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ 缺乏所致的一组遗传性出血性疾病。前两者分别称为血友病甲和血友病乙，为临床上最常见遗传性凝血功能障碍性疾病，其中血友病甲最多，症状也较其他两种为重。
(2) 血友病甲呈 X 连锁阴性遗传，血浆中抗血友病球蛋白（AHG 即第 Ⅷ 因子 ）活性减少。绝大部分病例为男性。
(3) 血友病乙由于血浆中凝血活酶成分（PTC， 第 Ⅸ 因子） 缺乏，亦为 X 连锁阴性遗传，也为男性得病，但传递者女性也见出血症状。
(4) 血友病丙由于血浆中凝血活酶前质（PTA，第 Ⅺ 因子）缺乏，为常染色体不完全隐性遗传，男女均可患病。
(5) 血管性假性血友病（von Willebrand disease，vWD）
是由于 von Willebrand 因子（von Willebrand factor，vWF）缺乏或功能缺陷所致的一种遗传性出血性疾病。vWD 分为三型：Ⅰ 型（部分缺乏）和 III 型（完全缺乏）属数量异常，Ⅱ 型为质量异常。后者进一步分为 ⅡA，ⅡB，ⅡN 和 ⅡM 四种亚型。
(6) 纤维蛋白溶解系统亢进所致出血性疾病
1) 纤维蛋白原缺乏症
呈常染色体隐性遗传。纯合子血中纤维蛋白原极少或完全缺乏为无纤维蛋白原血症，杂合子血中纤维蛋白原轻、中度降低，为低纤维蛋白原血症（hypofibrinogenemia）。
2) 异常纤维蛋白原血症（congenital afibrinogenemia and dysfi­brinogenemia）
纤维蛋白原分子结构异常（如氨基酸替代）导致功能缺陷称为异常纤维蛋白原血症，先天性者呈常染色体显性遗传。
3) 纤维蛋白稳定因子缺乏症
即凝血因子 XIII 缺乏，呈常染色体隐性遗传
2、获得性，如获得性血友病（获得性凝血因子缺乏症）
(1) 是由于疾病或药物等后天因素使凝血因子含量减少、活性降低或消耗增多所致的一类出血性疾病。
(2) 严重肝脏疾病情况下，除凝血因子合成减少外，尚可合成异常凝血因子，或凝血因子消耗增加（如伴发 DIC 时）。
(3) 感染、恶性肿瘤、结缔组织疾病和多种药物可致凝血功能障碍，而且通常同时影响多种凝血因子或止血过程的多个环节。
(4) 此外，血小板数量和质量异常，以及抗凝物质（类肝素物质、抗凝血活酶物质和纤维蛋白裂解产物）增多等，均可加重出血。
(5) 多种凝血因子由肝脏合成（如Ⅰ、Ⅸ、Ⅱ、Ⅶ、Ⅴ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ 等因子），其中因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 的合成需要维生素 K（vitamin K，VitK），因此称为 VitK 依赖性凝血因子。在儿童常见者为凝血酶原复合体减低，是由于维生素 K 的摄入或吸收不足，或肝功能障碍，不能利用维生素 K 合成凝血酶原。
(6) 有作者报告 85％的肝病患者存在一项以上凝血试验异常，15％的患者有临床出血。

循环抗凝物质增多所致出血性疾病

分为遗传性和继发性两类。

复合因素所致出血性疾病

同时具有上述机制，临床上以弥散性血管内凝血和严重肝病最为常见。

病理生理学

1、止血（hemostasis）为人体重要防御机制，是维持生命所必需的基本生理功能。当血管完整性受损时，由血管、血小板、凝血因子、纤溶系统和循环抗凝物质参与的止血过程相互平衡、相互制约，导致血液凝固在血管损伤部位，并最终促进凝血块溶解和血管再通。正常止血机制异常则可发生出血倾向。
2、血管壁结构、血小板数量和质量、凝血因子和纤维蛋白溶解系统的正常完整为止血的必备条件。
(1) 血管因素
血管壁的结构和化学组成非常复杂，可分为内膜层、中膜层和外膜层，除有平滑肌的血管受交感神经支配外，体液调节非常重要，血管收缩物质（如儿茶酚胺）和血管舒张物质（如组胺）经常保持动态平衡。
(2) 血小板因素
1) 主要功能为：
1保持血管壁完整性：当血小板数量减少时血管壁通透性和脆性增加。
2黏附功能（adhesion）：血小板、血浆因子和胶原相互作用完成黏附功能。当血管受损时，血小板即黏附于内皮下暴露的胶原组织上，进而促发一系列凝血反应。
3聚集功能（aggregation）：血小板与血小板黏附称为聚集，当组织受损时血小板聚集先形成白色血栓。
4释放功能（release reaction）：血小板活化后可释放多种生物活性物质，在止血、创伤修复方面发挥重要作用。
2) 血小板数量
1正常数量
血小板为血液中的一种有形成分，正常值为（100～300）×109/L。其数量和质量正常对止血起重要作用。如出现异常发生出血，可见紫癜。
2血小板减少
a. 根据血小板减少的程度，可分为轻度减少［血小板（50～100）×109/L］、中度减少［血小板（20～50）×109/L］、重度减少（血小板＜20×109/L）。
b. 一般出血轻重与血小板减少程度相一致，但有时不一致，即轻度减少而出现明显，可能与伴随血管因素有关。
3) 血管受损后，通过神经和体液调节使血管收缩，伤口缩小，血流减慢，血小板黏附、聚集形成血小板栓子（白色血栓），继而启动内源性和外源性凝血过程，形成牢固的纤维蛋白血栓（因红细胞被网入而称为红色血栓），牢固止血。
(3) 凝血因子
1) 人体内有很多种凝血因子，同时有抗凝系统，两者平衡，保持稳定。一旦其中一方发生异常而失去平衡，即可发生出血。凝血因子异常时发生的出血多非瘀点或瘀斑，而为关节腔出血，肌肉血肿。目前已知血浆凝血因子共 13 种（表 1）。
表 1 血浆凝血因子
国际命名中文名称血浆含量(μm/mL)血浆半衰期(小时)基因定位
凝血因子Ⅰ纤维蛋白原2000~400072~1204q23-q32
凝血因子Ⅱ凝血酶原100 ~15060~7011p11-p12
凝血因子Ⅲ组织因子——1p21-p22
凝血因子Ⅳ钙离子———
凝血因子V易变因子5~10121q21-q25
凝血因子Ⅶ稳定因子0.4~0.73~613q34
凝血因子Ⅷ抗血友病球蛋白0.1~0.28~12Xq28
凝血因子Ⅸ血浆凝血活酶成分4~518~24Xq27.1-q27.2
凝血因子XStuart-Prower因子8~1030~4013q34
凝血因子Ⅺ血浆凝血活酶前质5524q32-q35
凝血因子Ⅻ接触因子30605q33
凝血因子 XⅢ-α 链纤维蛋白稳定因子102406p24- p25
凝血因子 XⅢ-B链纤维蛋白稳定因子221q31-q32.1
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2) 一般将止血划分为三个过程：
1一期止血（primary hemostasis），指血管收缩、血小板黏附、激活和聚集，形成不够牢固的血小板栓子；
2二期止血（secondary hemostasis）指凝血途径激活，最终形成牢固的纤维蛋白栓子。各种凝血因子名称及生物学特性见表 1；
3三期止血（tertiary hemostasis）指纤溶系统激活，导致凝血块溶解和血管再通。实际上这三个过程几乎同时进行并密切相关，任何一个环节障碍均可导致正常止血机制异常，引起出血性疾病。

发病机制

1、遗传性出血性毛细血管扩张症
(1) 毛细血管和小动脉壁变薄，缺乏弹力纤维和平滑肌为本病的基本病理改变，同时血管壁对交感神经和血管活性物质缺乏正常的舒缩反应。
(2) 在血流冲击下，病变血管可发生点状、线状或蜘蛛样扩张，随着年龄增长，可逐渐加重，严重者可造成肺部等处的动静脉瘘。全身皮肤、黏膜和内脏血管均可受累。
2、血管性假性血友病
(1) vWF 为一种糖蛋白多聚体，主要由血小板和内皮细胞产生，介导血小板黏附于血管壁损伤部位以及血小板聚集。
(2) vWF 也是血浆凝血因子 Ⅷ 的载体，防止后者降解，vWF 缺乏或功能异常导致一期止血障碍和血清 Ⅷ 水平降低。
3、维生素 C 缺乏症
(1) 维生素 C 为一种还原性物质，还原多种酶和蛋白分子中的金属离子，清除自由基，防止 DNA、蛋白质受到氧化应激损伤。
(2) VitC 缺乏降低胶原合成，影响创伤修复，对皮肤、骨骼、软骨、牙齿和毛细血管的影响更为显著。
4、血小板减少性紫癜
血小板减少，出血时间延长，血块收缩不良。骨髓中巨核细胞增多、正常或减少，巨核细胞发育受抑制。可分为：
(1) 免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，IT）
血小板自身抗体与血小板结合后被单核－巨噬细胞系统清除和破坏为本病主要发病机制，骨髓巨核细胞免疫损伤及血小板生成减少也为发病重要环节。
(2) 继发性血小板减少性紫癜
各种病因引起的脾大及脾功能亢进，急性溶血性贫血、再生障碍性贫血、白血病及其他恶性肿瘤，除血小板减少因素外，肿瘤细胞可直接侵犯毛细血管内皮使血管通透性增加，血液渗出而见紫癜。
5、巨大血小板病（Bernard-Soulier 综合征）
(1) GPIb-Ⅸ-­Ⅴ 复合物为 vWF 的受体，其中 GPIb α 亚单位具有一个 vWF 结合位点和两个凝血酶结合位点。
(2) GPIb-Ⅸ-­Ⅴ 复合物缺乏时由于血小板不能与 vWF 结合和聚集，影响血小板血栓的形成，为出血的主要机制。

诊断

诊断要点：1、初始评估：①病史采集：关注发病年龄（自幼提示遗传性）、性别（如遗传性血友病多见于男性）、诱因（感染、药物、外伤）、出血部位与严重程度（皮肤黏膜多见于血小板/血管异常，深部组织出血提示凝血障碍）、家族史及药物/肝病史。②体格检查（表 2）：注意皮肤瘀点/瘀斑分布（全身性提示血小板问题，下肢对称紫癜见于过敏性紫癜），有无肝脾肿大、关节畸形或骨质破坏等。③实验室检查：初筛试验包括血常规、涂
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2023-06-19

1. 《实用儿科药物剂量速查手册》第 5 版
2. 北京协和医院《处方手册》第4版
3. 《儿科症状鉴别诊断学》
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