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抗心律失常药

文献评审 2023-03-24·最新修订 2023-03-24

张冯筱审核专家
心血管内科华中科技大学同济医学院附属协和医院

基础知识

概述

抗心律失常药物的临床应用已逾百年，目前仍是心律失常治疗的基本手段。随着对抗心律失常药物新的作用机制及适应证的认识不断发展，药物治疗的循证医学证据及安全性备受关注。

心律失常病因

心脏疾病

1、缺血性心脏病

诱发室速、室颤等恶性心律失常的主要原因^[1]｡

2、心力衰竭

恶性心律失常发生的重要原因^[2]｡

3、房颤

最常见的慢性持续性心律失常，可引起血栓栓塞性疾病^[3]｡

离子通道间平衡失调

通过影响钠、钾、钙等离子通道功能，引起离子通道间平衡失调，心肌电信号传导紊乱^[4-6]。

药物影响

奎尼丁^[7]、胺碘酮和决奈达隆^[8]等抗心律失常药物致心律失常｡

心律失常发病机制

离子通道

1、钾通道

钾离子通道可分为电压门控钾通道和化学门控钾通道。

（1）延迟整流Ｋ⁺通道（I_k）：动作电位２期和３期主要外向离子流，可分为３类。

1）快激活延迟整流钾电流（Ⅰ_Kr）：由 HERG 基因编码的 Kv 11.1 蛋白介导。

人类 ethe-a-go-go 相关基因（HERG）钾通道蛋白由 1159 个氨基酸构成，编码Ⅰ_kr通道的α亚基^[9]｡
HERG 钾通道是抗心律失常药作用的重要靶点，如Ⅲ类抗心律失常药胺碘酮、多非利特及某些中药^[10-11]｡
HERG 钾通道既是产生致命性心律失常的关键靶点，也是抗心律失常药物作用的重要靶位｡

2）慢激活延迟整流钾电流（Ⅰ_Ks）：KCNQ 1 基因编码的 Kv 7.1 蛋白介导。

参与心肌复极化的外向电流之一，在心肌动作电位Ⅲ期复极过程中起关键作用｡
Ⅰ_Ks通道开放与缺血诱发心律失常的发生相关｡

3）超快延迟整流钾电流（Ⅰ_kur）

Ⅰ_kur：心肌重要复极化电流，由 Kv 1.5 编码，只在人心房肌细胞中表达，而在人心室肌细胞中不表达，具有心房特异性，抑制 Ⅰ_kur 可延长心房肌有效不应期，减慢心房率，而对心室电活动无明显影响，在抑制房颤同时不诱发其他部位心律失常发生，因此被认为是发展选择性治疗房颤药物的靶点^[12]｡
乙酰胆碱激活钾电流（Ⅰ_KAch）：另一种心房相对特异性的钾通道，只存在于心房肌及房室结细胞上对心房肌膜电位和动作电位复极具有调节作用，可以作为迷走神经相关房颤的治疗靶点^[12]｡

（2）瞬时外向钾电流（Ⅰ_to）

1）快速复极初期的主要跨膜电流。，决定动作电位平台期起始的电位高度，影响平台期其他电流的激活，与缺血性心律失常关系密切^[13-15]｡

心肌梗死后缺氧和酸中毒等微环境改变是 Ⅰ_to 下调的诱因之一，也是急性心肌梗死后心律失常发生的重要危险因素｡

2）Ⅰ_to下调是房颤时电重构的一个重要因素｡

编码 Ⅰ_to通道的 K_v4.3在瓣膜病房颤患者心脏上表达明显下降^[16]｡
Ⅰ_to下调是对心房肌 APD 和有效不应期缩短的一种补偿，可调节心房肌 APD 和有效不应期缩短的进程｡

3）心肌肥厚和心力衰竭时室性心律失常发生率增加与 Ⅰ_to 降低导致 APD 延长有关^[17-21]｡

4）K_v4.3 和 K_v4 是构成 Ⅰ_to通道的亚单位。

（3）内向整流钾电流（Ⅰ_K1）

1）心肌细胞主要的背景外向电流，参与维持细胞静息膜电位和心肌细胞动作电位的终末复极｡也是复极 3 期的主要电流。

2）心肌缺血和心肌梗死时心律失常发生也与 Ⅰ_K1下降有关｡

2、钙通道

（1）高血糖：可引起心肌细胞离子通道的失衡^[22]，改变心肌细胞 Ⅰ_cal 通道和 Ⅰ_k 通道的表达，可能是高血糖易诱发心律失常的重要原因之一｡

（2）参与人体心律失常的特殊自身抗体：抗 Na⁺- K⁺- ATP 酶的自身抗体^[23]、抗 Ⅰ_cal 自身抗体^[24]参与心律失常乃至猝死的发生｡

（3）心肌雷诺丁受体 2（R_yR₂）

1）R_yR₂功能障碍引起的钙渗漏在心力衰竭和心律失常的发生、发展过程中发挥了重要作用｡

2）增加 calstabin 2 表达可明显抑制钙渗漏引起的心律失常｡

3、钠通道电流（Ⅰ_Na）

（1）分为快 Ⅰ_Na和持续性 Ⅰ_Na｡

（2）持续性Ⅰ_Na增强，引起心肌细胞 APD 延长和早后除极，这是心力衰竭并发恶性心律失常的原因之一^[25]｡

缝隙连接蛋白

1、缝隙连接蛋白 43（Cx 43）

（1）构成心肌细胞间通道和缝隙连接的最基本蛋白质之一，其不但在细胞通讯、代谢偶联、早期胚胎发育及细胞分化过程中起作用，而且在心肌缺血、再灌注损伤及闰盘重构过程中也起着重要的作用｡

（2）Cx 43 表达减少可增加缺血性室性心律失常的发生率^[26]｡

（3）房颤患者心房肌中 Cx 43 表达显著下降，提示心房 Cx 43 重构是房颤发生的病理基础^[27]｡

2、缝隙连接蛋白 40（Cx 40）同样参与了心律失常的发生^[28]｡

脂类

1、溶血磷脂酰胆碱（LPC）

（1）细胞内磷脂代谢产物，在心肌缺血时急剧聚集，是致死性心律失常发生的诱因之一，其波动时相与所引发的心脏异常兴奋性增高、迟后除极、触发活动、折返及 APD 缩短等相一致｡

（2）LPC 聚集引起的心律失常与 HERG 钾通道密切相关^[29-30]｡

2、鞘磷脂代谢产物神经酰胺通过影响自由基的活性而影响 HERG 钾通道功能，是诱发心律失常的另一机制^[30]｡

小分子 RNA（miRNA，microRNA）

1、GJA 1 和 Cx 43 是 miR-1 升高诱发心律失常的靶点^[31]｡

2、miR-1 过表达还将增加心肌细胞内向的钙电流，促进心肌细胞的钙释放频率，提高兴奋收缩偶联而诱发心律失常^[32]｡

3、miR-133 通过调节 TGF-β、miR-590 通过调节 TGF-13Ⅱ型受体参与了心律失常的发生｡

4、miRNA 调控心脏离子通道表达^[33-35]｡

受体

1、M₃受体

（1）M₃受体介导的延迟整流钾电流（Ⅰ_km3）：胆碱介导心房肌细胞产生一种新的延迟整流性钾电流^[36]｡

（2）M₃受体激动剂胆碱明显减少室性心律失常发生率^[37]｡

（3）M₃受体对心肌钙处理系统具有调节作用｡

（4）M₃受体能够调节β-连环蛋白（β-catenin）的表达，影响心肌缺血时闰盘重构，进而参与缺血心肌重构^[38]｡

（5）激活 M₃受体还可诱导晚期心肌缺血预适应，减轻缺血所致的心律失常和减小缺皿再灌所致的梗死面积^[39]｡

（6）M₃受体与 PKC-ℇ 之间存在相互调节作用，缺血情况下 M₃受体能够激活 PKC-ℇ，同时，PKC-ℇ 的易位激活参与 M₃受体的磷酸化过程^[40]。

2、AT1 受体

（1）AT1 受体为血管紧张素Ⅱ受体的一个亚型，主要分布于血管平滑肌、心肌等组织｡

（2）AT1 受体介导血管紧张素Ⅱ对 Ⅰ_kr电流的抑制作用 80，阻断 AT1 受体可以发挥抗心律失常的作用｡

流行病学

在心血管系统疾病中，心律失常是最为严重的病症之一。心律失常的危害在于它不但可加重原有心脏疾病，如加快心力衰竭的进展，而且还可导致患者突然死亡，严重威胁人类健康^[41]。

1、中国每年约 60 万人死于心源性猝死^[42]，其中 90％以上由室性心动过速（简称室速）、心室颤动（简称室颤）、心房颤动（简称房颤）等恶性心律失常所致。

2、而美国每年约 39 万人死于恶性心律失常^[43]。

3、缺血性心脏病大约占室速和室颤发生的 65％^[1]。

4、近 80％严重心力衰竭患者存在室速和室颤^[2]。房颤则是最常见的慢性持续性心律失常，可引起血栓栓塞性疾病，增加患者的死亡率，可使中风危险性升高 4～5 倍^[43]。

5、中国的房颤患者在 800 万以上^[44]，而且随着人口的老龄化，这一数字将继续上升，房颤产生的危害也将进一步加重。

药物分类

抗心律失常药物（antiarrhymic drugs，AAD）是心律失常治疗的基础，合理且精确的分类有利于更清楚地理解 AAD 的作用机制，从而指导临床用药。近年来国际抗心律失常药物治疗新共识和新分类陆续发表^[45-46]｡

分类方法

1、Vaughan Williams（VW）分类：根据药物的电生理特性将抗心律失常药物分为 4 类^[47]｡

（1）Ⅰ类为钠通道阻滞剂：包括Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc 类｡

（2）Ⅱ类为β受体阻滞剂｡

（3）Ⅲ类为钾通道阻滞剂｡

（4）Ⅳ类为钙通道阻滞剂｡

2、西西里分类：依据药物对心律失常的电生理机制及发病环节进行分类^[47]｡

3、现代分类：在 VW 分类和西西里分类的基础上，扩展为 8 个大类，32 个亚类^[46]｡

优缺点

1、VW 分类

（1）简单实用，兼具科学性与实用性，加深了对 AAD 作用机制的理解，得到临床广泛认可和应用｡

（2）不足之处：药物作用靶点过于简单，即使同一类别的 AAD，其电生理机制及作用靶点也不尽相同｡

（3）分类方法框架简单，致使多种具有抗心律失常作用的传统药物无法进行分类，如洋地黄、腺苷等｡

（4）该分类主要纳入了针对快速性心律失常的 AAD，未涵盖针对缓慢性心律失常的药物，如异丙肾上腺素、阿托品等｡

2、西西里分类：分类较复杂，不适合临床使用｡

3、现代分类：包含了尚在开发中的药物，有待临床应用及验证｡

分类

1、0 类：HCN 通道阻滞剂伊伐布雷定^[48]。

（1）窦房结 Ⅰ_f 抑制剂，阻滞超极化激活的环核苷酸门控通道（hyperpolarization⁃activated cyclic nucleotide gatedcation channels，HCN），抑制窦房结 Ⅰ_f ，降低 4 相去极化速率和窦房结自律性，减慢窦性心率｡

2、Ⅰ类药物（钠通道阻滞剂）：抑制内向型钠离子电流（Ⅰ_Na）及动作电位的产生，可延长动作电位时程（action potential duration，APD）｡

（1）Ⅰa 类：奎尼丁、普鲁卡因胺和丙吡胺｡

1）阻滞钠通道开放，与钠通道解离时间中等，阻滞强度中等[解离常数（τ）≈1-10 s]｡

2）可抑制快速激活的延迟整流钾电流（Ⅰ_Kr），延长动作电位时程、有效不应期（effective refractory period，ERP）和 QTc 间期｡

（2）Ⅰb 类：利多卡因和美西律｡

1）阻滞钠通道开放及失活，与钠通道解离时间短（τ≈0.1-1 s），对正常心肌的 Ⅰ_Na抑制作用弱，抑制晚钠电流作用相对明显，可缩短 APD 和 ERP，消除折返｡

2）抑制Ⅰ_Na作用在心肌缺血等病理情况下增强，对浦肯野纤维作用强于心室肌，可提升电复律疗效^[46]｡

3）对房室传导和心肌收缩力影响小｡

4）大剂量Ⅰb 类药物可抑制自律性，减慢室内及房室传导，抑制心肌收缩力｡

（3）Ⅰc 类：普罗帕酮和氟卡胺｡

1）阻滞钠通道失活，与钠通道解离时间长（τ>10 s），抑制钠通道作用强｡

2）减慢心房和心室内传导，延长 QRS 及 H-V 间期，延长房室结（atrioventricular node，AVN）双径路的快径逆传和房室旁道的 ERP｡心率过快时延长 APD｡

3）阻滞心肌细胞肌浆网雷诺丁受体介导的钙释放，轻度抑制 Ⅰ_Kr和 Ⅰ_Kur｡

4）莫雷西嗪抑制 Ⅰ_Na且缩短 ERP，属于Ⅰb 或Ⅰc 类｡

（4）Ⅰd 类：雷诺嗪｡

1）选择性晚钠电流抑制剂（Ⅰ_NaL），缩短 APD 和 QT 间期，减轻细胞内钙超载，降低复极离散度，增大复极储备和复极后不应期，治疗浓度不影响 Ⅰ_Na 和室内传导｡

2）雷诺嗪可以逆转海葵毒素Ⅱ引起的持续性 Ⅰ_Na增加，缓解心肌细胞钠超载和钙超载，抑制心律失常的发生^[49]｡

3）Ⅰb 类及胺碘酮也有抑制晚钠电流的作用，但选择性较低｡

（5）Ⅰ类药物抑制 Ⅰ_Na存在频率依赖性。

1）抑制钠电流的效应在心率快时作用大，QRS 波增宽更明显，作用强度Ⅰc>Ⅰa>Ⅰb，心率慢时抑制作用减弱｡

2、Ⅱ类药物：自主神经激动剂和抑制剂。

主要通过与心肌细胞膜 G 蛋白（鸟苷酸结合蛋白）偶联受体结合，影响钠离子通道、钾离子通道、钙离子通道等多个离子通道，从而对心肌自性、兴奋性、传导性及收缩性产生相应作用｡

（1）Ⅱa 类药物：β受体阻滞剂：非选择性 β₁受体阻滞剂：普萘洛尔和纳多洛尔；选择性β₁受体阻滞剂：艾司洛尔、美托洛尔和比索洛尔；兼有β和α₁ 受体阻滞作用：卡维地洛｡

1）阻滞 β₁ 受体、降低腺苷酸环化酶活性和细胞内环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）浓度，抑制 Ⅰ_f和 Ⅰ_cal电流从而降低窦房结自律性，延长 AVN 传导时间和不应期，提高心室颤动（室颤）阈值^[50]｡

2）抑制钙通道和 RyR 2 介导的 Ca²⁺释放，降低细胞内 Ca²⁺水平｡抑制早后除极（earlyafterdepolarization，EAD）或迟后除极（delayedafterdepolarization，DAD）｡阻滞作用在交感神经张力增高时增大，在正常心脏或迷走神经张力增高时减小^[45]｡

3）普萘洛尔：抗心律失常与调节 miR-1 有关^[51]｡

（2）Ⅱb 类药物：非选择性β受体激动剂：异丙肾上腺素和肾上腺素｡

1）促进 Ca ²⁺内流、释放及早期后除极诱发的触发活动，加速房室结的传导。

2）兴奋 β₁ 受体，增大 Ⅰ_f幅度，增快窦房结频率及异位起搏点的逸搏频率｡

（3）Ⅱc 类药物：毒蕈碱 M ₂ 受体阻滞剂：阿托品和东莨菪碱｡

1）降低迷走神经兴奋性，使交感神经张力相对增强。增高窦房结、心房和 AVN 的自律性和传导性｡

2）主要靶点为窦房结、心房和房室结，可缩短 RR 间期和 PR 间期｡

（4）Ⅱd 类药物：毒蕈碱 M₂ 受体激动剂：洋地黄类药物地高辛与卡巴胆碱｡

1）抑制 Na⁺ 、K⁺-ATP 酶活性，增加心肌收缩力和心输出量，反射性（间接）兴奋 M ₂ 受体，增高迷走神经张力，减慢心率及 AVN 传导，延长 AVN 的 ERP，增加隐匿传导｡

2）可使细胞内 Ca²⁺ 浓度增高，导致心律失常，合并低钾或洋地黄中毒时容易发生｡

3）主要靶点为窦房结、心房和房室结，可缩短 RR 间期和 PR 间期，并可缩短 APD｡

（5）Ⅱe 类药物：腺苷 A1 受体激动剂：腺苷｡

1）降低窦房结、心房和 AVN 自律性，抑制 AVN 传导｡

2）在心室肌细胞降低肾上腺素能介导的腺苷酸环化酶活性，抑制触发激动｡

3）主要靶点为窦房结、心房和房室结上的腺苷 A 1 受体，可减少 Ⅰ_f和 Ⅰ_cal电流，缩短 APD，减慢房室结传导｡

3、Ⅲ类药物

钾离子通道阻滞剂和开放剂：延长心房和/或浦肯野和/或心室肌细胞 APD 和 ERP，延长 QTc 间期、增大复极离散度｡

（1）Ⅲa 类电压门控钾离子通道阻滞剂

1）非选择性 K⁺ 通道阻滞剂：胺碘酮、决奈达隆｡

① 阻滞多种 K⁺ 通道，延长动作电位恢复时间，延长不应期与 QT 间期，减少复极储备｡

② 胺碘酮可抑制 Ⅰ_Kr、Ⅰ_to、缓慢激活延迟整流钾电流（Ⅰ_Ks）、内向整流钾电流（Ⅰ_K）、Ⅰ_KAch和 Ⅰ_Kur，还可抑制 Ⅰ_Na、钙电流（Ⅰ_Ca）及 α和β受体，兼有 4 类药物的作用^[45]｡

③ 决奈达隆是胺碘酮的脱碘衍生物，抑制 Ⅰ_Kr、Ⅰ_KAch和 Ⅰ_Ks，兼有β受体阻滞作用^[45,52]｡

④ 不抑制心肌收缩力，不增大复极离散度。静脉给药时，Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类作用也比较突｡

2）Ⅰ_Kr 阻滞剂的逆频率依赖性作用

① 药物对 Ⅰ_Kr的阻滞作用及引起的 APD 和 QTc 间期延长在快速心律失常时减弱，快速心律失常终止后心率减慢时增大｡

② 药物在心率慢时可引起更显著的 QTc 间期延长，从而诱发 EAD 和 TdP，是其致心律失常作用的主要机制｡

③ 胺碘酮和决奈达隆的逆频率依赖性小，致心律失常作用低^[8]｡

3）选择性 K+ 通道阻滞剂：Kv 11.1（HEGR）通道介导的快速整流钾通道（Ⅰ_Kr）阻滞剂：槐果碱、索他洛尔、伊布利特、多非利特、尼非卡兰等，索他洛尔兼有 β 受体阻滞作用｡

① 作用于心房、浦肯野纤维及心室，可延长有效不应期及 APD｡

② 此类药物可引起 QTc 间期延长、跨膜复极离散度增大，有发生 TdP 的风险，对于合并严重器质性心脏病或存在长 QT 基因突变人群有较高风险｡

③ 抗病毒药物槐果碱可以显著抑制 HERG 电流，加速其失活、复活过程，但不影响 HERG 蛋白表达，是 HERG 钾通道新的抑制剂｡

4）Kv 7.1 通道介导的缓慢整流钾通道（Ⅰ_ks）阻滞剂

① 作用方式与 Kv 11.1 通道介导的 Ⅰ_Kr阻滞相同，但目前尚无获批的临床药物^[53]｡

② Ⅰ_ks 通道阻断剂 chromanol 293 b 能明显延长梗死区心肌的 APD 并保持正性频率依赖性，提示缺血梗死区心肌的 Ⅰ_ks 是增加的^[54]｡

5）Ⅰ_Kur阻滞剂：维纳卡兰｡

① Kv 1.5 通道介导的超速整流钾通道（Ⅰ_Kur）阻滞剂，主要作用于心房，可延长 APD 以及有效不应期，减少复极储备。也可抑制 Ⅰ_to和 Ⅰ_Na｡

② 轻度延长 QTc 和 QRS 间期｡

6）Kv 1.4 和 Kv 4.2 通道介导的瞬时外向钾通道（Ⅰ_{to 1} ）阻滞剂：替地沙米，目前正在申请上市^[55]｡

① 作用于心房、浦肯野纤维及心室，可延长有效不应期及 APD｡

7）Ⅰ_to 阻滞剂：奎尼丁、氯沙坦。Ⅰ_to在心外膜表达较强，参与 J 波形成及 2 相折返引起的多形性室速｡

（2）Ⅲb 类药物：代谢依赖性 K⁺通道（Ⅰ_KATP ）开放剂：尼可地尔和吡那地尔｡

1）Ⅰ_KATP中的 Kir 6.2 亚基对细胞内 ATP 浓度非常敏感，在细胞内 ATP 减少或耗竭时 Ⅰ_KATP 开放，K⁺外流增加，动作电位平台期缩短，电压依赖性 Ca ²⁺ 通道活性下降，通过减少 Ca ²⁺内流抑制触发活动，缩短除窦房结以外的心肌组织动作电位恢复时间、不应期以及 QT 间，从而发挥潜在抗心律失常作用｡

2）尼可地尔：具有硝酸酯类作用的 Ⅰ_KATP 开放剂｡

（3）Ⅲc 类药物：递质依赖的 K⁺通道（Ⅰ_KAch）阻滞剂：BMS 914392，目前正在申请上市^[53]｡

由 GIRK 1 和 GIRK 4 亚基组成，主要为乙酰胆碱敏感性｡该类药物作用于窦房结、心房及房室结，可延长 APD 与有效不应期｡

4、Ⅳ类药物（钙离子处理调节剂）

（1）Ⅳa 类：膜表面 Ca²⁺通道阻滞剂｡

1）非选择性膜表面 Ca²⁺ 通道阻滞剂：苄普地尔

① 阻滞 Ⅰ_Ca电流，抑制窦房结细胞自律性及房室结传导，延长有效不应期及 PR 间期，减少复极储备｡

2）Cav 1.2 和 Cav 1.3 通道介导的 Ⅰ_cal阻滞剂：维拉帕米和地尔硫䓬为非二氢吡啶类钙通道阻滞剂。

① 可阻滞细胞膜 L 型钙通道，减低 Ⅰ_Ca，降低窦房结自律性和 AVN 传导，延长 AVN 的 ERP 和 PR 间期。抑制 EAD 或 DAD。可加重窦房结功能不全（sinus node dysfunction，SND）和房室传导阻滞（atrioventricular block，AVB），抑制心肌收缩力｡

3）Cav 3.1 通道介导的 Ⅰ_CaT阻滞剂：目前尚无临床可用药物｡

① 可抑制窦房结细胞起搏频率，延长希氏束 4 期复极时间｡

（2）Ⅳb 类：细胞内 Ca²⁺通道阻滞剂

1）肌浆网 RyR ₂⁃Ca²⁺ 释放通道阻滞剂：氟卡尼、普罗帕酮｡

① 可降低细胞内 Ca²⁺浓度，抑制 DAD 参与的触发激动及心律失常｡

2）ⅠP ₃RCa²⁺通道阻滞剂：目前尚无临床可用药物｡

① 可抑制心房细胞肌浆网释放｡

（3）Ⅳc 类药物：肌浆网 Ca²⁺ATP 酶激动剂：可提高 Ca²⁺ATP 酶的活性与肌浆网中 Ca²⁺浓度｡

（4）Ⅳd 类药物：膜表面离子交换抑制剂：可减少 Na⁺-Ca²⁺ 交换｡

（5）Ⅳe 类药物：磷酸激酶和磷酸化酶抑制剂：可改变胞质内 Ca²⁺处理蛋白，磷酸化水平进而调节细胞内 Ca²⁺ 信号｡

目前，Ⅳc、Ⅳd 以及Ⅳe 类均无临床获批药物^[56-57]｡

5、Ⅴ类药物

瞬时受体电位 C 亚族通道（TRPC 3/TRPC 6 ）阻滞剂：氨茴酸，尚处于研发中^[58-59]｡可调节细胞内 Ca²⁺信号传导｡

6、Ⅵ类药物

缝隙连接蛋白 Cx（Cx 40、Cx 43 以及 Cx 45）阻滞剂：甘珀酸，尚处于研发之中｡

（1）可抑制细胞间偶联及动作电位传导｡

（2）不同 Cx 亚型在心脏中分布不同：Cx 40 主要分布在心房、房室结以及心室内传导系统；Cx 43 主要表达于心房、心室以及远端传导系统；Cx 45 分布在窦房结、房室结以及传导束^[60-61]｡

7、Ⅶ类药物

上游靶向调节剂：主要为 ACEI、ARB、沙库巴曲/ 缬沙坦钠、ω-3 脂肪酸以及他汀类药物。通过改善心房或心室的结构重构与电重构，作为心律失常的上游治疗药物｡

治疗

治疗原则明确心律失常的治疗目的首先评估药物治疗的必要性。1、无器质性心脏病或无明显症状、不影响预后的心律失常，多不需治疗。2、确定需要治疗者，药物治疗可改善预后的证据较少，如作为综合治疗的一部分，早期节律控制可改善部分心房颤动（房颤）患者的预后。3、合并器质性心脏病的患者，部分药物甚至可能恶化预后。兼顾基础心脏疾病的治疗心律失常多与其他疾病伴发。心律失常的治疗需在基础疾病已有的治疗证据和指南基础上

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参考文献

文献评审日期：2023-03-24

1. Podrid PJ. Myerburg ItJ. Epidemiology and stratification of risk for sudden cardiac death[J]. Clin Cardiol, 2005, 28(suppl 1): 13一111.

2. Janse MJ. Electrophysiological changes in heart failure and their relationship to arthythmogenesis[Ｊ]. Cardiovasc Res, 2004, 61(2): 208-217.

3. Rosamond W, new K, Friday G, et al. Heart disease and stroke statistics-2007 update: a report from the Ameficsn Heart Asseciation Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee[J]. Circulation, 2007, 115(5): e69-e171.

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孙佳（天津市泰达医院）

抗心律失常药

文献评审 2023-03-24·最新修订 2023-03-24

张冯筱审核专家
心血管内科华中科技大学同济医学院附属协和医院

基础知识

概述

心律失常病因

心脏疾病

1、缺血性心脏病

诱发室速、室颤等恶性心律失常的主要原因^[1]｡

2、心力衰竭

恶性心律失常发生的重要原因^[2]｡

3、房颤

最常见的慢性持续性心律失常，可引起血栓栓塞性疾病^[3]｡

离子通道间平衡失调

通过影响钠、钾、钙等离子通道功能，引起离子通道间平衡失调，心肌电信号传导紊乱^[4-6]。

药物影响

奎尼丁^[7]、胺碘酮和决奈达隆^[8]等抗心律失常药物致心律失常｡

心律失常发病机制

离子通道

1、钾通道

钾离子通道可分为电压门控钾通道和化学门控钾通道。

（1）延迟整流Ｋ⁺通道（I_k）：动作电位２期和３期主要外向离子流，可分为３类。

1）快激活延迟整流钾电流（Ⅰ_Kr）：由 HERG 基因编码的 Kv 11.1 蛋白介导。

人类 ethe-a-go-go 相关基因（HERG）钾通道蛋白由 1159 个氨基酸构成，编码Ⅰ_kr通道的α亚基^[9]｡
HERG 钾通道是抗心律失常药作用的重要靶点，如Ⅲ类抗心律失常药胺碘酮、多非利特及某些中药^[10-11]｡
HERG 钾通道既是产生致命性心律失常的关键靶点，也是抗心律失常药物作用的重要靶位｡

2）慢激活延迟整流钾电流（Ⅰ_Ks）：KCNQ 1 基因编码的 Kv 7.1 蛋白介导。

参与心肌复极化的外向电流之一，在心肌动作电位Ⅲ期复极过程中起关键作用｡
Ⅰ_Ks通道开放与缺血诱发心律失常的发生相关｡

3）超快延迟整流钾电流（Ⅰ_kur）

Ⅰ_kur：心肌重要复极化电流，由 Kv 1.5 编码，只在人心房肌细胞中表达，而在人心室肌细胞中不表达，具有心房特异性，抑制 Ⅰ_kur 可延长心房肌有效不应期，减慢心房率，而对心室电活动无明显影响，在抑制房颤同时不诱发其他部位心律失常发生，因此被认为是发展选择性治疗房颤药物的靶点^[12]｡
乙酰胆碱激活钾电流（Ⅰ_KAch）：另一种心房相对特异性的钾通道，只存在于心房肌及房室结细胞上对心房肌膜电位和动作电位复极具有调节作用，可以作为迷走神经相关房颤的治疗靶点^[12]｡

（2）瞬时外向钾电流（Ⅰ_to）

1）快速复极初期的主要跨膜电流。，决定动作电位平台期起始的电位高度，影响平台期其他电流的激活，与缺血性心律失常关系密切^[13-15]｡

心肌梗死后缺氧和酸中毒等微环境改变是 Ⅰ_to 下调的诱因之一，也是急性心肌梗死后心律失常发生的重要危险因素｡

2）Ⅰ_to下调是房颤时电重构的一个重要因素｡

编码 Ⅰ_to通道的 K_v4.3在瓣膜病房颤患者心脏上表达明显下降^[16]｡
Ⅰ_to下调是对心房肌 APD 和有效不应期缩短的一种补偿，可调节心房肌 APD 和有效不应期缩短的进程｡

3）心肌肥厚和心力衰竭时室性心律失常发生率增加与 Ⅰ_to 降低导致 APD 延长有关^[17-21]｡

4）K_v4.3 和 K_v4 是构成 Ⅰ_to通道的亚单位。

（3）内向整流钾电流（Ⅰ_K1）

1）心肌细胞主要的背景外向电流，参与维持细胞静息膜电位和心肌细胞动作电位的终末复极｡也是复极 3 期的主要电流。

2）心肌缺血和心肌梗死时心律失常发生也与 Ⅰ_K1下降有关｡

2、钙通道

（1）高血糖：可引起心肌细胞离子通道的失衡^[22]，改变心肌细胞 Ⅰ_cal 通道和 Ⅰ_k 通道的表达，可能是高血糖易诱发心律失常的重要原因之一｡

（2）参与人体心律失常的特殊自身抗体：抗 Na⁺- K⁺- ATP 酶的自身抗体^[23]、抗 Ⅰ_cal 自身抗体^[24]参与心律失常乃至猝死的发生｡

（3）心肌雷诺丁受体 2（R_yR₂）

1）R_yR₂功能障碍引起的钙渗漏在心力衰竭和心律失常的发生、发展过程中发挥了重要作用｡

2）增加 calstabin 2 表达可明显抑制钙渗漏引起的心律失常｡

3、钠通道电流（Ⅰ_Na）

（1）分为快 Ⅰ_Na和持续性 Ⅰ_Na｡

（2）持续性Ⅰ_Na增强，引起心肌细胞 APD 延长和早后除极，这是心力衰竭并发恶性心律失常的原因之一^[25]｡

缝隙连接蛋白

1、缝隙连接蛋白 43（Cx 43）

（2）Cx 43 表达减少可增加缺血性室性心律失常的发生率^[26]｡

（3）房颤患者心房肌中 Cx 43 表达显著下降，提示心房 Cx 43 重构是房颤发生的病理基础^[27]｡

2、缝隙连接蛋白 40（Cx 40）同样参与了心律失常的发生^[28]｡

脂类

1、溶血磷脂酰胆碱（LPC）

（2）LPC 聚集引起的心律失常与 HERG 钾通道密切相关^[29-30]｡

2、鞘磷脂代谢产物神经酰胺通过影响自由基的活性而影响 HERG 钾通道功能，是诱发心律失常的另一机制^[30]｡

小分子 RNA（miRNA，microRNA）

1、GJA 1 和 Cx 43 是 miR-1 升高诱发心律失常的靶点^[31]｡

2、miR-1 过表达还将增加心肌细胞内向的钙电流，促进心肌细胞的钙释放频率，提高兴奋收缩偶联而诱发心律失常^[32]｡

3、miR-133 通过调节 TGF-β、miR-590 通过调节 TGF-13Ⅱ型受体参与了心律失常的发生｡

4、miRNA 调控心脏离子通道表达^[33-35]｡

受体

1、M₃受体

（1）M₃受体介导的延迟整流钾电流（Ⅰ_km3）：胆碱介导心房肌细胞产生一种新的延迟整流性钾电流^[36]｡

（2）M₃受体激动剂胆碱明显减少室性心律失常发生率^[37]｡

（3）M₃受体对心肌钙处理系统具有调节作用｡

（4）M₃受体能够调节β-连环蛋白（β-catenin）的表达，影响心肌缺血时闰盘重构，进而参与缺血心肌重构^[38]｡

（5）激活 M₃受体还可诱导晚期心肌缺血预适应，减轻缺血所致的心律失常和减小缺皿再灌所致的梗死面积^[39]｡

（6）M₃受体与 PKC-ℇ 之间存在相互调节作用，缺血情况下 M₃受体能够激活 PKC-ℇ，同时，PKC-ℇ 的易位激活参与 M₃受体的磷酸化过程^[40]。

2、AT1 受体

（1）AT1 受体为血管紧张素Ⅱ受体的一个亚型，主要分布于血管平滑肌、心肌等组织｡

（2）AT1 受体介导血管紧张素Ⅱ对 Ⅰ_kr电流的抑制作用 80，阻断 AT1 受体可以发挥抗心律失常的作用｡

流行病学

2、而美国每年约 39 万人死于恶性心律失常^[43]。

3、缺血性心脏病大约占室速和室颤发生的 65％^[1]。

5、中国的房颤患者在 800 万以上^[44]，而且随着人口的老龄化，这一数字将继续上升，房颤产生的危害也将进一步加重。

药物分类

分类方法

1、Vaughan Williams（VW）分类：根据药物的电生理特性将抗心律失常药物分为 4 类^[47]｡

（1）Ⅰ类为钠通道阻滞剂：包括Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc 类｡

（2）Ⅱ类为β受体阻滞剂｡

（3）Ⅲ类为钾通道阻滞剂｡

（4）Ⅳ类为钙通道阻滞剂｡

2、西西里分类：依据药物对心律失常的电生理机制及发病环节进行分类^[47]｡

3、现代分类：在 VW 分类和西西里分类的基础上，扩展为 8 个大类，32 个亚类^[46]｡

优缺点

1、VW 分类

（1）简单实用，兼具科学性与实用性，加深了对 AAD 作用机制的理解，得到临床广泛认可和应用｡

（2）不足之处：药物作用靶点过于简单，即使同一类别的 AAD，其电生理机制及作用靶点也不尽相同｡

（3）分类方法框架简单，致使多种具有抗心律失常作用的传统药物无法进行分类，如洋地黄、腺苷等｡

（4）该分类主要纳入了针对快速性心律失常的 AAD，未涵盖针对缓慢性心律失常的药物，如异丙肾上腺素、阿托品等｡

2、西西里分类：分类较复杂，不适合临床使用｡

3、现代分类：包含了尚在开发中的药物，有待临床应用及验证｡

分类

1、0 类：HCN 通道阻滞剂伊伐布雷定^[48]。

2、Ⅰ类药物（钠通道阻滞剂）：抑制内向型钠离子电流（Ⅰ_Na）及动作电位的产生，可延长动作电位时程（action potential duration，APD）｡

（1）Ⅰa 类：奎尼丁、普鲁卡因胺和丙吡胺｡

1）阻滞钠通道开放，与钠通道解离时间中等，阻滞强度中等[解离常数（τ）≈1-10 s]｡

2）可抑制快速激活的延迟整流钾电流（Ⅰ_Kr），延长动作电位时程、有效不应期（effective refractory period，ERP）和 QTc 间期｡

（2）Ⅰb 类：利多卡因和美西律｡

2）抑制Ⅰ_Na作用在心肌缺血等病理情况下增强，对浦肯野纤维作用强于心室肌，可提升电复律疗效^[46]｡

3）对房室传导和心肌收缩力影响小｡

4）大剂量Ⅰb 类药物可抑制自律性，减慢室内及房室传导，抑制心肌收缩力｡

（3）Ⅰc 类：普罗帕酮和氟卡胺｡

1）阻滞钠通道失活，与钠通道解离时间长（τ>10 s），抑制钠通道作用强｡

2）减慢心房和心室内传导，延长 QRS 及 H-V 间期，延长房室结（atrioventricular node，AVN）双径路的快径逆传和房室旁道的 ERP｡心率过快时延长 APD｡

3）阻滞心肌细胞肌浆网雷诺丁受体介导的钙释放，轻度抑制 Ⅰ_Kr和 Ⅰ_Kur｡

4）莫雷西嗪抑制 Ⅰ_Na且缩短 ERP，属于Ⅰb 或Ⅰc 类｡

（4）Ⅰd 类：雷诺嗪｡

2）雷诺嗪可以逆转海葵毒素Ⅱ引起的持续性 Ⅰ_Na增加，缓解心肌细胞钠超载和钙超载，抑制心律失常的发生^[49]｡

3）Ⅰb 类及胺碘酮也有抑制晚钠电流的作用，但选择性较低｡

（5）Ⅰ类药物抑制 Ⅰ_Na存在频率依赖性。

1）抑制钠电流的效应在心率快时作用大，QRS 波增宽更明显，作用强度Ⅰc>Ⅰa>Ⅰb，心率慢时抑制作用减弱｡

2、Ⅱ类药物：自主神经激动剂和抑制剂。

3）普萘洛尔：抗心律失常与调节 miR-1 有关^[51]｡

（2）Ⅱb 类药物：非选择性β受体激动剂：异丙肾上腺素和肾上腺素｡

1）促进 Ca ²⁺内流、释放及早期后除极诱发的触发活动，加速房室结的传导。

2）兴奋 β₁ 受体，增大 Ⅰ_f幅度，增快窦房结频率及异位起搏点的逸搏频率｡

（3）Ⅱc 类药物：毒蕈碱 M ₂ 受体阻滞剂：阿托品和东莨菪碱｡

1）降低迷走神经兴奋性，使交感神经张力相对增强。增高窦房结、心房和 AVN 的自律性和传导性｡

2）主要靶点为窦房结、心房和房室结，可缩短 RR 间期和 PR 间期｡

（4）Ⅱd 类药物：毒蕈碱 M₂ 受体激动剂：洋地黄类药物地高辛与卡巴胆碱｡

2）可使细胞内 Ca²⁺ 浓度增高，导致心律失常，合并低钾或洋地黄中毒时容易发生｡

3）主要靶点为窦房结、心房和房室结，可缩短 RR 间期和 PR 间期，并可缩短 APD｡

（5）Ⅱe 类药物：腺苷 A1 受体激动剂：腺苷｡

1）降低窦房结、心房和 AVN 自律性，抑制 AVN 传导｡

2）在心室肌细胞降低肾上腺素能介导的腺苷酸环化酶活性，抑制触发激动｡

3）主要靶点为窦房结、心房和房室结上的腺苷 A 1 受体，可减少 Ⅰ_f和 Ⅰ_cal电流，缩短 APD，减慢房室结传导｡

3、Ⅲ类药物

钾离子通道阻滞剂和开放剂：延长心房和/或浦肯野和/或心室肌细胞 APD 和 ERP，延长 QTc 间期、增大复极离散度｡

（1）Ⅲa 类电压门控钾离子通道阻滞剂

1）非选择性 K⁺ 通道阻滞剂：胺碘酮、决奈达隆｡

① 阻滞多种 K⁺ 通道，延长动作电位恢复时间，延长不应期与 QT 间期，减少复极储备｡

③ 决奈达隆是胺碘酮的脱碘衍生物，抑制 Ⅰ_Kr、Ⅰ_KAch和 Ⅰ_Ks，兼有β受体阻滞作用^[45,52]｡

④ 不抑制心肌收缩力，不增大复极离散度。静脉给药时，Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类作用也比较突｡

2）Ⅰ_Kr 阻滞剂的逆频率依赖性作用

① 药物对 Ⅰ_Kr的阻滞作用及引起的 APD 和 QTc 间期延长在快速心律失常时减弱，快速心律失常终止后心率减慢时增大｡

② 药物在心率慢时可引起更显著的 QTc 间期延长，从而诱发 EAD 和 TdP，是其致心律失常作用的主要机制｡

③ 胺碘酮和决奈达隆的逆频率依赖性小，致心律失常作用低^[8]｡

① 作用于心房、浦肯野纤维及心室，可延长有效不应期及 APD｡

② 此类药物可引起 QTc 间期延长、跨膜复极离散度增大，有发生 TdP 的风险，对于合并严重器质性心脏病或存在长 QT 基因突变人群有较高风险｡

③ 抗病毒药物槐果碱可以显著抑制 HERG 电流，加速其失活、复活过程，但不影响 HERG 蛋白表达，是 HERG 钾通道新的抑制剂｡

4）Kv 7.1 通道介导的缓慢整流钾通道（Ⅰ_ks）阻滞剂

① 作用方式与 Kv 11.1 通道介导的 Ⅰ_Kr阻滞相同，但目前尚无获批的临床药物^[53]｡

② Ⅰ_ks 通道阻断剂 chromanol 293 b 能明显延长梗死区心肌的 APD 并保持正性频率依赖性，提示缺血梗死区心肌的 Ⅰ_ks 是增加的^[54]｡

5）Ⅰ_Kur阻滞剂：维纳卡兰｡

① Kv 1.5 通道介导的超速整流钾通道（Ⅰ_Kur）阻滞剂，主要作用于心房，可延长 APD 以及有效不应期，减少复极储备。也可抑制 Ⅰ_to和 Ⅰ_Na｡

② 轻度延长 QTc 和 QRS 间期｡

6）Kv 1.4 和 Kv 4.2 通道介导的瞬时外向钾通道（Ⅰ_{to 1} ）阻滞剂：替地沙米，目前正在申请上市^[55]｡

① 作用于心房、浦肯野纤维及心室，可延长有效不应期及 APD｡

7）Ⅰ_to 阻滞剂：奎尼丁、氯沙坦。Ⅰ_to在心外膜表达较强，参与 J 波形成及 2 相折返引起的多形性室速｡

（2）Ⅲb 类药物：代谢依赖性 K⁺通道（Ⅰ_KATP ）开放剂：尼可地尔和吡那地尔｡

2）尼可地尔：具有硝酸酯类作用的 Ⅰ_KATP 开放剂｡

（3）Ⅲc 类药物：递质依赖的 K⁺通道（Ⅰ_KAch）阻滞剂：BMS 914392，目前正在申请上市^[53]｡

由 GIRK 1 和 GIRK 4 亚基组成，主要为乙酰胆碱敏感性｡该类药物作用于窦房结、心房及房室结，可延长 APD 与有效不应期｡

4、Ⅳ类药物（钙离子处理调节剂）

（1）Ⅳa 类：膜表面 Ca²⁺通道阻滞剂｡

1）非选择性膜表面 Ca²⁺ 通道阻滞剂：苄普地尔

① 阻滞 Ⅰ_Ca电流，抑制窦房结细胞自律性及房室结传导，延长有效不应期及 PR 间期，减少复极储备｡

2）Cav 1.2 和 Cav 1.3 通道介导的 Ⅰ_cal阻滞剂：维拉帕米和地尔硫䓬为非二氢吡啶类钙通道阻滞剂。

3）Cav 3.1 通道介导的 Ⅰ_CaT阻滞剂：目前尚无临床可用药物｡

① 可抑制窦房结细胞起搏频率，延长希氏束 4 期复极时间｡

（2）Ⅳb 类：细胞内 Ca²⁺通道阻滞剂

1）肌浆网 RyR ₂⁃Ca²⁺ 释放通道阻滞剂：氟卡尼、普罗帕酮｡

① 可降低细胞内 Ca²⁺浓度，抑制 DAD 参与的触发激动及心律失常｡

2）ⅠP ₃RCa²⁺通道阻滞剂：目前尚无临床可用药物｡

① 可抑制心房细胞肌浆网释放｡

（3）Ⅳc 类药物：肌浆网 Ca²⁺ATP 酶激动剂：可提高 Ca²⁺ATP 酶的活性与肌浆网中 Ca²⁺浓度｡

（4）Ⅳd 类药物：膜表面离子交换抑制剂：可减少 Na⁺-Ca²⁺ 交换｡

（5）Ⅳe 类药物：磷酸激酶和磷酸化酶抑制剂：可改变胞质内 Ca²⁺处理蛋白，磷酸化水平进而调节细胞内 Ca²⁺ 信号｡

目前，Ⅳc、Ⅳd 以及Ⅳe 类均无临床获批药物^[56-57]｡

5、Ⅴ类药物

瞬时受体电位 C 亚族通道（TRPC 3/TRPC 6 ）阻滞剂：氨茴酸，尚处于研发中^[58-59]｡可调节细胞内 Ca²⁺信号传导｡

6、Ⅵ类药物

缝隙连接蛋白 Cx（Cx 40、Cx 43 以及 Cx 45）阻滞剂：甘珀酸，尚处于研发之中｡

（1）可抑制细胞间偶联及动作电位传导｡

7、Ⅶ类药物

治疗

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参考文献

文献评审日期：2023-03-24

1. Podrid PJ. Myerburg ItJ. Epidemiology and stratification of risk for sudden cardiac death[J]. Clin Cardiol, 2005, 28(suppl 1): 13一111.

2. Janse MJ. Electrophysiological changes in heart failure and their relationship to arthythmogenesis[Ｊ]. Cardiovasc Res, 2004, 61(2): 208-217.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

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孙佳（天津市泰达医院）

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