自身免疫性多内分泌腺病综合征

APS-1 也称为自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良症（autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy，APECED，在线人类孟德尔遗传[online Mendelian inheritance in man，OMIM]编号，240300），是一种罕见的常染色体隐性遗传病，属罕见的单基因型^1-2。其中，甲状旁腺功能减退（甲旁减）、念珠菌感染和肾上腺皮质功能减退（Addison 病）三者中至少存在两个，还可伴有其他相关的免疫疾病。

APS-2 是指 Addison 病伴有自身免疫性甲状腺疾病和（或）1 型糖尿病（自身免疫性），但不伴甲旁减和念珠菌病³。如疾病组成或成分为甲状腺、肾上腺皮质功能减退和自身免疫性 1 型糖尿病，则称之为 Schmit 综合征。为更常见的多基因型。一些作者建议将这种综合征进一步细分成更多亚型，但尚无证据能够证明这些亚型的病因不同，因此使用上位术语 APS-2 概括所有患者似乎更加合适。

虽然 APS-1 和 APS-2 的组成成分有部分重叠，但在发病年龄、性别、病因和遗传特征等方面存在明显区别。

除以上两型外，还曾有人提出的其他类型，但现在国内外多采用由 Neufeld 于 1981 年所提出的前述两型。

1、自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅲ型（autoimmune polyendocrine syndrome type 3，APS-3），即指自身免疫性甲状腺疾病伴有一个或多个自身免疫性疾病，但不伴 Addison 病。

2、X 连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征（X-linked immunodysregulation， polyendocrinopathy， and enteropathy，IPEX）（OMIM 编号，304790）是一种极其罕见的遗传性综合征^4-5。

1、自身免疫调节基因（autoimmune regulator gene，AIRE）突变

（1）AIRE 基因

ASP-1 是一种常染色体隐性遗传病，其缺陷基因位于 21q22.3，名为 AIRE 基因。目前已发现至少有 100 种 AIRE 基因突变⁶。其基因突变存在种族差异，最常见的突变称为“芬兰主要突变”，患者的基因突变主要是 6 号外显子的 R257X 突变（p.R257X）^7-9，位于 SAND 结构域（以下列蛋白质家族命名：Sp100、AIRE-1、NucP 41/75、DEVER-1）。“芬兰主要突变”在芬兰、俄罗斯和东欧人群中尤为常见^10-11。另一种常见突变在 8 号外显子上的 1094.1106del、967-979del ，是组蛋白阅读区中的 13 碱基对缺失（p.C 322del13），组蛋白阅读区称为植物同源结构域 1（plant homeodomain 1，PHD 1），该突变普遍存在于挪威、不列颠群岛、法国和北美人群中 ^7-9,12-15。Dominguez 等³研究了不同国家的 112 例 APS-1 患者，发现了 AIRE 基因的 16 种突变，其中 8 种为新发现的突变，并发现了 4 个常见的突变位点，分别位于 2、6、8、10 号外显子上，尤其是 8 号外显子的第 1085~1097 bp 片段的缺失。

（2）AIRE 基因突变的致病机制

1）在患者（AIRE）和小鼠模型（AIRE）中进行缺陷基因研究后，APS-1 多种自身免疫表现谱的依据更加清晰。AIRE 在胸腺髓质上皮细胞¹⁶和一种罕见的外周树突状细胞群¹⁷中表达，可介导数千个其他组织限制性蛋白的异位表达，从而将肽呈递给发育中的 T 细胞（图 1A）。这种独特的抗原呈递可促进自身反应性胸腺细胞的阴性选择以及增强自身耐受性（即防止免疫系统攻击自身组织和器官的过程）。因此，如果 AIRE 不起作用或不存在，可导致自身反应性胸腺细胞的克隆清除受损，从而使这些自身反应性胸腺细胞逃离到外周，以细胞免疫应答的形式攻击多个组织器官¹⁸，之后可能会引发自身免疫性疾病（图 1A）。

2）研究结果表明，AIRE 还是促凋亡因子，可能通过胸腺髓质上皮细胞中的 AIRE 诱导转录，促进编码抗原的交叉提呈。外周组织中自身抗原的转录物几乎都在胸腺中表达，称为“异位基因表达”，主要表达的细胞是胸腺髓质上皮细胞和单核一树突状细胞，并证明“异位基因表达”与外周 T 细胞耐受相关。对 AIRE 敲除小鼠胸腺基质细胞的“异位基因表达”进行检测，发现其“异位基因表达”功能明显降低或缺失。AIRE 在胸腺髓质上皮细胞和单核-树突状细胞上的高表达提示，AIRE 通过一种额外机制来控制免疫耐受——在胸腺中诱导能够抑制自身反应性细胞的独特叉状头转录因子家族蛋白 P 3（forkhead/winged-helix family box protein P 3，FoxP 3+）调节性 T 细胞群（regulatory T cells，Tregs）^19-20。

3）因此，不仅更多自身反应性细胞可以逃逸存活，而且常用于限制自身反应性细胞活性的 Tregs 会出现不发育或功能失调的情况（图 1A）。

（3）伴显性失活的特殊类型^4-5

最近还发现了在 AIRE 和常染色体显性遗传中具有独特显性失活突变的患者。这些显性失活突变与温和型疾病有关，该类疾病通常伴恶性贫血、白癜风、自身免疫性甲状腺疾病和 1 型糖尿病^21-23，并且容易与更常见的 APS-2 疾病相混淆，而 APS-2 具有复杂遗传性。显性基因变异位于 PHD1 和 SAND 结构域。由于 AIRE 作为多聚体具有活性，突变型 AIRE 中关键氨基酸的变化似乎抑制了野生型 AIRE，从而产生了显性失活效应。根据外显子组整合数据库（Exome Aggregation Consortium，ExAC），这些变异在人群中的发生率至少为 0.1%²²。在许多患有“非典型”显性 APS-1 的家族中，该疾病仍未得到确诊。

2、自身抗体

（1）与疾病相关的器官特异性自身抗体

APS-1 患者可能会出现与疾病相关的器官特异性自身抗体，该抗体是 T 细胞介导的免疫耐受丧失的早期标志物，通常靶向受累器官中具有关键功能的细胞内蛋白。许多自身抗体对 APS-1 具有特异性，如：NALP5（NACHT，富含亮氨酸重复序列的含吡啶结构域蛋白 5，一种在甲状旁腺中表达并在一定程度上在卵巢中表达的自身抗体，也称为 NLRP 5[NOD 样受体家族，含吡啶结构域蛋白 5]）²⁴、BPI 折叠家族蛋白 B 1（BPI fold-containing family B member 1，BPIFB 1）²⁵、钾离子通道调节蛋白 KCNRG（在肺中表达）²⁶和转谷氨酰胺酶 4（仅在前列腺中表达）²⁷。在 APS-1 中患者观察到的其他自身抗体也出现在罹患更常见自身免疫性疾病的患者中，例如，1 型糖尿病患者中的谷氨酸脱羧酶 65 抗体²⁸、Addison 病患者中的 21-羟化酶抗体²⁹以及自身免疫性原发性卵巢功能不全患者中的侧链裂解酶抗体³⁰。

（2）系统性自身抗体

与上述自身抗体相比，某些细胞因子的系统性自身抗体在许多（但不是大多数）APS-1 患者中非常常见。抗 I 型干扰素自身抗体，即干扰素-ω和干扰素-α，是 APS-1 患者中最普遍的自身抗体类型，并且几乎存在于所有患者中^31-32（发生显性失活突变的患者除外²²）。除在 APS-1 患者中可见之外，干扰素抗体在患有重症肌无力和胸腺瘤^33-34以及发生“轻度”重组激活基因（recombination activating gene，RAG）突变的患者中也可见³⁵。对于 APS-1 患者，抗白细胞介素 17 细胞因子家族的自身抗体，尤其是白细胞介素-22^36-37，在某些病例系列中的流行率超过了 90%³⁶。

3、酶异常

此外，APS-1 的发生还与脱氧核糖核酸酶 1 的活性有关，此酶存在于人体各组织中，起调节细胞凋亡的作用，在 APS 患者体内发现该酶活性低于健康人^38-39。

1、主要组织相容性复合体基因

APS-2 的病因目前尚未完全明了。APS-2 基因研究显示，相同基因和单核苷酸多态性与几种器官特异性自身免疫性疾病相关。因此，就遗传相关性而言，相似性多于具体差异⁴⁰。一般而言，相关性主要与编码适应性免疫系统和先天免疫系统中关键调节蛋白的基因有关，特别是主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅲ类基因⁴¹。主要组织相容性复合体Ⅰ类链相关基因 A（major histocompatibility complex class I chain-related gene A，MICA）是另一个与 APS 相关的基因，MICA 5.1 和 A 5.1/A 5.1 也成为 APS 的易感单体型⁴²。

2、人类白细胞抗原基因

APS-2 中的许多疾病组分与第 6 号染色体短臂上的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）基因有密切联系，其中与 HLAⅡ类单体型 DR3（DQB*0201）和 DR 4（DQB*0302）有强烈连锁。例如，存在乳糜泻风险的 APS-2 患者通常会发生 DR3-DQ2 和 DR4-DQ8 变异⁴³，这些相同单倍型带来了罹患 1 型糖尿病⁴⁴、自身免疫性甲状腺疾病⁴⁵和 Addison 病的风险⁴⁶。这便是同一患者可能罹患所有四种疾病的原因。后天的环境因素也在患者免疫耐受的失调中起一定作用。

3、其他相关基因和敏感基因

与APS-2 风险相关的其他基因包括编码细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， CTLA-4）^47-48、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型 22（protein tyrosine phosphatase non‑receptor type 22，PTPN 22）^49-50、转录调节蛋白 BTB 和 CNC 同源 1 碱基亮氨酸拉链转录因子 2（the BTB and CNC homology 1 basic leucine zipper transcription factor 2 ，BACH 2）^51-52和白细胞分化抗原 25（cluster of differentiation 25，CD 25）-白细胞介素-2 受体⁵³的基因。这里提到的几个基因编码区的错义突变和无义突变会导致单基因综合征，表明它们在免疫调节中起关键作用。然而，这些因素只是 APS-2 的遗传标志，只决定其易患性，并非致病的直接原因。

4、尽管在致病基因鉴定方面取得了重大进展，APS-2 的遗传力仍较为复杂。Erichsen 等人发现，约 10%的 APS-2 伴 Addison 病患者有亲属患肾上腺皮质功能减退症⁴⁶。另一项研究显示，约 10%的 APS-2 伴 1 型糖尿病患者的兄弟姐妹患相同疾病，而兄弟姐妹患有自身免疫性甲状腺疾病的患者比例更大⁵⁴。

1、遗传学

（1）患有类似于 IPEX 的自发 X 连锁疾病的小鼠模型被称为“Scurfy”小鼠。借助基因定位研究，将缺陷基因定位在 Scurfy 小鼠的 Foxp 3 基因突变位点上和 IPEX 患者的 FOXP 3 基因突变位点上^55-57。迄今为止，已报告的患者基因突变约有 70 种。FOXP3 目前被视为主转录因子，与其他 Treg 元素一起在 CD 4+Tregs⁵⁸中高度表达，包括 CTLA-4 和 CD25（高亲和力白细胞介素-2 受体）（2B）。针对一例具有 IPEX 样特征的女性病例开展了研究，该病例的 CD25 基因发生了突变，不在 X 染色体上⁵⁹，研究结果表明 CD25 对 Treg 功能具有重要作用，且白细胞介素-2 能够促进 Treg 存活并增强其功能。

（2）最常见的是 Treg 功能异常，可导致 IPEX 样表型。例如，STAT5B、ITCH 和 BACH2 的功能丧失性突变，以及 STAT1 和 STAT3 的功能获得性的突变。若干个谱系的 STAT 3 基因发生了激活突变，STAT 3 基因能够编码一种有助于分化辅助性 T 细胞 17（Th 17）反应（图 1 C）的重要信号分子^60-61。受累患者常患有自身免疫性疾病，包括 1 型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、溶血性贫血和自身免疫性血小板减少症。

2、自身抗体

与APS-1患者一样，IPEX患者也会产生循环自身抗体，有助于做出诊断。大多数IPEX患者具有抗harmonin和villin的自身抗体⁶²，这些抗体是参与小肠刷状缘微绒毛形成和稳定分子机制的蛋白质。这些蛋白质也在肾近端小管中表达，这可能与此类患者肠病和肾炎的高发病率有关。一些IPEX患者在很小的时候，甚至在出生后几周内就产生了自身抗体，这些抗体会在1型糖尿病患者中出现，包括谷氨酸脱羧酶65和胰岛细胞自身抗体。

最近，在使用治疗性抗体激活免疫系统治疗癌症方面取得了快速进展。例如，使用治疗性抗体靶向外周免疫耐受的关键调节因子——CTLA-4 和细胞程序性死亡受体 1（programmed death-1，PD-1）。随着单克隆抗体在癌症治疗中的广泛应用，一些患者出现了自身免疫相关不良反应⁶³。例如，常见的结肠炎，并且同时接受 CTLA-4 和 PD-1 免疫检查点阻断治疗的患者还经常会出现自身免疫性甲状腺炎，其发生率超过了 10%⁶⁴。对于接受抗 CTLA-4 抗体，特别是伊匹单抗治疗的患者，另一个显著不良反应是自身免疫性垂体炎，一种非常罕见的疾病⁶⁵。此外，有报道称患者在接受 PD-1 阻断治疗后可罹患 1 型糖尿病⁶⁶和 Addison 病⁶⁷。这些疾病的发生凸显了关键免疫调节因子在自身免疫反应主动抑制中的重要性。

APS-1 的发病率在种族和地区间有很大的差异，在世界范围内较为罕见，大多数国家 APS-1 的估计发病率为 1:100000。挪威的发病率大约在 1:90000，爱尔兰为 1:130000，芬兰为 1:25000，撒丁岛为 1:14000，最高的伊朗犹太人及居住在以色列的波斯犹太人患病率较高为 1:9000^3,15,68。不同国家和地区，男女发病比例不同，从 0.8:1~2.4:1 不等。芬兰的一项 91 例患者的大型病例报告中发现，最初症状可出现于 0.2~18 岁⁶⁸。

APS-2 的发病率约为 1:20000，以女性居多，男女发病比例约为 1:3。在 20~60 岁人群中发病率较高，又以 30~40 岁为高峰阶段。APS-2 呈现家族聚集性。