噬血细胞综合征

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一种免疫介导的危及生命的疾病，是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征^[1]。

HLH免疫调节异常主要由淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应。

HLH主要是一种儿科综合征。该病最常累及婴儿，小于3月龄的婴儿发病率最高^[2]。男女发病比例接近1:1^[2]。成人患者中则男性稍多于女性^[3]。

HLH由于触发因素不同，被分为“原发性”和“继发性”两大类。

1、原发性HLH

原发性HLH是一种常染色体或性染色体隐性遗传病。目前已知的明确与HLH相关的基因有12种，根据缺陷基因的特点将原发性HLH分为家族性HLH（family HLH，FHL）、免疫缺陷综合征相关HLH和EB病毒（epstein-barr virus，EBV）驱动HLH。

（1）FHL：共有5个亚型，包括FHL-1、FHL-2、FHL-3、FHL-4和FHL-5。FHL-1相关的缺陷基因及编码蛋白至今仍未被确定，而FHL-2至FHL-5则分别对应了PRF1、Unc13D、STX11及STXBP2基因及其相关编码的蛋白。

（2）免疫缺陷综合征相关HLH：主要包括Griscelli综合征2（GS-2）、Chediak-Higashi综合征I（CHS-I）和Hermansky-Pudlak综合征lI（HPS-II），缺陷的基因分别为RAB27A、CHS1/LYST和AP3β1。

（3）EBV驱动HLH：X连锁淋巴组织增生综合征（XLP），包括XLP-1和XLP-2（XIAP），是最经典的EBV驱动HLH，分别对应SH2D1A及BIRC4两种基因突变。

其他EBV驱动HLH还包括IL-2诱导的T细胞激酶缺乏（IL-2-inducible T-cell kinase deficiency，ITK）、CD27缺乏以及镁离子转运基因（magnesium transporter gene，MAGT1）的突变。

2、继发性HLH

继发性HLH是与各种潜在疾病有关，是由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种反应性疾病，通常无家族病史或已知的遗传基因缺陷。对于未检测出目前已知的致病基因，但原发病因不明的患者仍归类于继发性HLH。

（1）感染相关HLH

感染相关HLH是继发性HLH最常见的形式，包括病毒、细菌、真菌以及原虫感染等，可以表现为感染触发和（或）宿主免疫损害时的机会致病。无论是在健康人群还是在免疫抑制患者的再激活，病毒感染是最常见的诱因。疱疹病毒，尤其是EBV感染是最主要的诱因。

（2）恶性肿瘤相关HLH

恶性肿瘤相关HLH恶性肿瘤患者容易罹患HLH，主要是血液系统肿瘤，可见于淋巴瘤、急性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。HLH也在少数实体肿瘤患者中发生，包括胚胎细胞肿瘤、胸腺瘤、胃癌等。其中淋巴瘤相关HLH最为常见，尤以T细胞和自然杀伤（NK）细胞淋巴瘤多见。

（3）巨噬细胞活化综合征

巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是HLH的另一种表现形式，目前认为超过30种系统性或器官特异性自身免疫性疾病与HLH相关。其中，全身性青少年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）是MAS最多见的病因，系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）和成人斯蒂尔病（adultonsetStill’sdisease，AOSD）也是常见病因。

（4）其他类型的噬血细胞综合征

妊娠、药物、器官和造血干细胞移植也可诱发HLH。罕见的HLH诱因还包括代谢性疾病，如赖氨酸尿性蛋白耐受不良、多种硫酸酯酶缺乏和脂质贮积病等。