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肺孢子菌肺炎

文献评审 2023-08-28·最新修订 2024-01-12

董维刚审核专家
呼吸科天津市胸科医院
于百全审核专家
呼吸科哈尔滨医科大学附属第二医院
王文审核专家
传染科中国医科大学附属第一医院

基础知识

定义

肺孢子菌肺炎（pneumocystis jirovecii pneumonia，PCP）是一种威胁生命的真菌感染，主要见于免疫功能低下的患者^[1]。是诱发免疫功能低下患者呼吸衰竭的主要原因，也是获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者最常见的机会性感染之一^[2]。

病原学

命名

感染人类的肺孢子菌（Pneumocystis）菌种的命名已从卡氏肺孢子菌（Pneumocystis carinii）更改为耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii），这是为了与感染大鼠的肺孢子菌菌种相区分^[3]。

感染大鼠的称为卡氏肺孢子菌，感染人类的称为耶氏肺孢子菌^[4]。耶氏肺孢子菌现在是出版物中和指代人类感染时指定使用的菌种名称^[4-5]。

缩写“PCP”目前仍常用于指代“肺孢子菌肺炎”，但有人已开始使用“PJP ”指代“耶氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia）”。

生活史

基于核糖体核糖核酸（Ribonucleic Acid，RNA）、其他基因序列的同源性、细胞壁的构成及关键酶的结构，目前认为肺孢子菌是真菌^[6]。肺孢子菌的生活史包括滋养体、包囊前期和包囊^[7]。在感染中，滋养体多于包囊。

传播途径

耶氏肺孢子菌最主要的传播方式是通过空气传播。越来越多的证据表明肺孢子菌可以人际传播，并且可能会通过环境储存传播^[8-12]。肺孢子菌在人类中的定植可能对其传播也有重要意义。

即使没有任何症状和体征，健康人、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、存在基础肺部疾病的患者以及存在免疫抑制的患者呼吸道中仍可能有肺孢子菌定植。肺孢子菌在健康成人中的定植率为 0~20%^[13]，也已证实其是细菌性肺炎和病毒性肺炎住院患者中常见的定植菌。

危险因素

HIV 感染

PCP 主要影响不知晓已感染 HIV、诊断较晚（即晚期就诊者）或未接受持续治疗的 HIV 感染患者^[14-15]。HIV 诊断滞后是发生 PCP 的主要危险因素，这在医疗条件差的人群中更为多见^[16]。在资源欠缺国家，PCP 仍然是 HIV/AIDS 患者中十分常见的机会性感染^[17]。

HIV 感染者发生 PCP 的主要原因是 HIV 对机体免疫功能造成的破坏。AIDS 相关 PCP 常发生于分化决定族抗原（Cluster of Differentiation，CD）4⁺T 淋巴细胞计数＜200/μL 的患者中，主要通过空气从感染者传播至新的宿主，或者因患者机体清除能力降低而患病。

非 HIV 感染的其他免疫功能低下患者

非 HIV 感染者发生 PCP 的风险评估比较复杂，与 HIV 感染者不同，他们无法通过检测 CD4 细胞计数来明确自身的免疫水平（见表 1）。

表 1 感染 PCP 的危险因素和指征

高风险	中风险	特殊指征
• 罹患急性淋巴细胞白血病	• 接受 R-CHOP14 方案或 BEACOPP 改良方案治疗	• 使用阿仑单抗
• 接受异基因干细胞移植	• 使用核苷类似物	• 使用 Idelalisib（说明书用药）
• 长期使用类固醇（>20 mg/d 泼尼松当量，持续 4 周以上）	• 脑部放疗+高剂量类固醇	• 脑部放疗+替莫唑胺
• 氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗联合用药	• CD4 细胞计数<200 个/μl

癌症

急性淋巴细胞白血病患者，和淋巴增生性障碍（如慢性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤）患者，发生 PCP 的风险巨大。

移植

接受异基因造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）的患者^[18-19]，和实体器官移植（solid organ transplantation，SOT）的患者均有发生 PCP 的风险（占比 5％～15％），且同种异基因 HSCT 高于自体 HSCT，心脏和/或肺移植高于肾移植^[20-23]。

药物

化疗药物

某些化疗药更易诱发 PCP，包括糖皮质激素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱、阿糖胞苷、氟达拉滨、替莫唑胺、利妥昔单抗、阿仑单抗、伊布替尼、艾德拉尼^[24-27]和肿瘤坏死因子 α^[28-29]。常见高危人群有：

接受氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗联合治疗的患者^[30]；

接受 R-CHOP14 方案或 BEACOPP 改良方案治疗的淋巴瘤患者；

接受核苷类似物或长期抗 CD20 抗体治疗的患者；

接受放疗+高剂量类固醇治疗的恶性脑肿瘤患者^[31-33]。

类固醇

长期使用类固醇（>20 mg/d 泼尼松当量，持续 4 周）也会增加 PCP 感染风险^[30,34-35]。最常见的与治疗相关的危险因素包括使用皮质类固醇和其他调节宿主免疫反应的药物（见表 2）。

免疫抑制剂

使用新型免疫调节剂可能会增加 PCP 感染风险^[36-38]（见表 2）。

随着接受免疫抑制剂的患者数量持续增加，PCP 的发病率也在不断升高^[39]。

表 2 与 PCP 相关的免疫抑制剂

皮质类固醇	mTOR 抑制剂	依维莫司	环磷酰胺	西罗莫司
烷基化剂	替莫唑胺	替西罗莫司	白消安	博来霉素
阿达木单抗	拉帕霉素	妥珠单抗	阿糖胞苷	依那西普
氟尿嘧啶	高利单抗	氨甲蝶呤	英夫利昔单抗	钙调节神经磷酸酶抑制剂
帕博利珠单抗	环孢素	沙利单抗	他克莫司	妥昔单抗
嘌呤类似物	达昔单抗	硫唑嘌呤	阿来单抗	克拉屈滨

注：mTOR，mammalian target of rapamycin，雷帕霉素靶蛋白

炎症性疾病及其并发症

炎症性疾病患者中的 PCP 病例高达 20％，在结节性多动脉炎、肉芽肿性多血管炎、皮肌炎/多发性肌炎和伴有类风湿关节炎的间质性肺病患者中 PCP 发病率格外地高^[40-41]。

发病机制

病原体

肺孢子菌几乎只存在于肺泡中^[13]。滋养体首先黏附于上皮。肺孢子菌与肺泡上皮细胞及肺泡巨噬细胞之间发生相互作用，从而在该微生物和肺细胞中均启动细胞级联反应。肺孢子菌在肺上皮细胞的黏附促进了其增殖。

肺泡巨噬细胞是介导肺孢子菌从肺内清除的主要居留吞噬细胞。HIV 感染者的肺泡巨噬细胞对肺孢子菌的吞噬作用、呼吸爆发和炎症激活功能受损，这或许促成了肺孢子菌感染的发生。

证据表明，肺孢子菌细胞壁富含的 β-D-葡聚糖分子，是在 PCP 中驱使炎症反应启动的重要成分。肺孢子菌最多的表面蛋白是主要表面糖蛋白（major surface glycoprotein，MSG）^[42]。肺孢子菌所表达 MSG 的变异可能促进了对宿主免疫应答的逃避。

宿主免疫

机体对肺孢子菌的免疫控制，涉及肺泡巨噬细胞和上皮细胞产生趋化因子和炎症性细胞因子。

在健康人中，CD4⁺T 细胞通过募集和激活单核细胞和巨噬细胞等其他免疫效应细胞来协调宿主炎症反应，这些免疫效应细胞负责清除病原体。

CD4⁺T 细胞和 CD8⁺T 细胞均可能导致有害的肺部炎症。

与 CD4⁺T 细胞不同，CD8⁺T 细胞在机体对肺孢子菌的宿主防御中的作用存在更大争议。但 CD8⁺T 细胞可能有一些有利作用，特别是在 CD4⁺T 细胞慢性消耗的情况下。

在小鼠中，T 细胞介导的炎症反应可导致肺顺应性和气体交换受损；

除 T 细胞之外，由趋化因子 CXCL2（Chemokine C-X-C motif ligand 2，CXCL2）和白细胞介素（interleukin，IL）-8 募集的中性粒细胞也参与了 PJP 中的肺部炎症反应。

流行病学

PJP 是一个重大的公共卫生问题，全世界每年有 40 万例新发病例，若不及时治疗，死亡率可达 80%^[43]。

非 HIV 感染患者

在 20 世纪 80 年代以前，PCP 被认为是一种罕见但致命的感染，主要发生在急性白血病和其他恶性血液病患者中。

近年来的数据显示，在非 HIV 感染者中，因 PCP 入院的患者数有所增加^[44]。造成非 HIV 感染者 PCP 增加的原因可能是与一些生物制剂以及免疫抑制剂在治疗风湿病、炎症性肠病以及恶性肿瘤疾病中的广泛使用有关^[45]。

HIV 感染患者

20 世纪 80 年代，HIV 在全球范围内流行，PCP 作为其最常见的机会性感染发病率急剧上升，出现于 75％的 AIDS 患者，致死率高达 40％^[46]。由于 90％以上的 PCP 发生在 CD4⁺T 淋巴细胞数＜200 /μL 的患者，因此 PCP 成为主要的 AIDS 标志性疾病之一^[46]。

随着甲氧苄啶/磺胺甲噁唑（trimethoprim-sulfamethoxazole，TMP-SMX）广泛用于 PCP 预防，加上早期应用抗反转录病毒疗法（anti-retroviral therapy，ART）的推广和对 CD4 细胞计数低于 200 个/uL 的艾滋病患者开展常规的 PCP 预防，使得 HIV 感染者中 PCP 的发病率有所下降。

我国现有 HIV 感染者 104.5 万人，并且具有逐年上升的趋势 ^[47]。考虑到近些年 HIV 感染诊断更趋早期，加上不考虑 CD4⁺T 细胞计数直接启用 ART，HIV 感染患者的 PCP 发病率可能已经进一步下降^[48-51]。

大多数病例发生在未知 HIV 感染或还没有接受 HIV 治疗的患者^[52]，或者免疫功能严重低下感染者（CD4 细胞计数小于 100 个/μL）^[53]。PCP 仍是导致与 AIDS 有关的死亡的最常见原因，而且在 AIDS 合并 PCP 疾病早期阶段即需要机械通气的患者，其并死率显著增加^[54]。

即使 HIV 感染者中 PCP 的发病率有所下降，但是对于艾滋病晚期患者重症 PCP 仍然是致死率很高的机会性感染^[1]。

诊断

临床表现虽然 HIV 感染者与非 HIV 感染者的 PCP 临床上都表现为呼吸困难伴有发热、干咳、胸闷^[45,55]。 HIV 感染患者 HIV 感染者 PCP 多为亚急性起病，时间为 25~28 d，以中青年多见，通常可持续 2 周至 2 个月才会出现呼吸衰竭。可与细菌性肺炎相鉴别。虽然病程为亚急性，但病情恶化可能很迅速。 AIDS 患者的 PCP 经典症状三联征包括亚急性劳力性呼吸困难；干

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诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2023-08-28

1. BIENVENU AL， TRAORE K， PLEKHANOVA I， et al.Pneumocystis pneumonia suspected cases in 604 non-HIV and HIV patients[J]. Int J Infect Dis，2016(46)：11-17. DOI： 10.1016/j.ijid.2016.03.018.

2. Catherinot E, Lanternier F, Bougnoux ME, et al.Pneumocystis jirovecii Pneumonia [J]. Infect Dis Clin North Am,2010, 24 (1):107-138. DOI: 10. 1016/j. ide. 2009.10.010.

3. Limper AH. Pneumocystis nomenclature. Clin Infect Dis. 2006 Apr 15;42(8):1210-1; author reply 1212-4. doi: 10.1086/502663.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、江一

肺孢子菌肺炎

文献评审 2023-08-28·最新修订 2024-01-12

董维刚审核专家
呼吸科天津市胸科医院
于百全审核专家
呼吸科哈尔滨医科大学附属第二医院
王文审核专家
传染科中国医科大学附属第一医院

基础知识

定义

病原学

命名

感染大鼠的称为卡氏肺孢子菌，感染人类的称为耶氏肺孢子菌^[4]。耶氏肺孢子菌现在是出版物中和指代人类感染时指定使用的菌种名称^[4-5]。

缩写“PCP”目前仍常用于指代“肺孢子菌肺炎”，但有人已开始使用“PJP ”指代“耶氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia）”。

生活史

传播途径

危险因素

HIV 感染

非 HIV 感染的其他免疫功能低下患者

非 HIV 感染者发生 PCP 的风险评估比较复杂，与 HIV 感染者不同，他们无法通过检测 CD4 细胞计数来明确自身的免疫水平（见表 1）。

表 1 感染 PCP 的危险因素和指征

高风险	中风险	特殊指征
• 罹患急性淋巴细胞白血病	• 接受 R-CHOP14 方案或 BEACOPP 改良方案治疗	• 使用阿仑单抗
• 接受异基因干细胞移植	• 使用核苷类似物	• 使用 Idelalisib（说明书用药）
• 长期使用类固醇（>20 mg/d 泼尼松当量，持续 4 周以上）	• 脑部放疗+高剂量类固醇	• 脑部放疗+替莫唑胺
• 氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗联合用药	• CD4 细胞计数<200 个/μl

癌症

急性淋巴细胞白血病患者，和淋巴增生性障碍（如慢性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤）患者，发生 PCP 的风险巨大。

移植

药物

化疗药物

接受氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗联合治疗的患者^[30]；

接受 R-CHOP14 方案或 BEACOPP 改良方案治疗的淋巴瘤患者；

接受核苷类似物或长期抗 CD20 抗体治疗的患者；

接受放疗+高剂量类固醇治疗的恶性脑肿瘤患者^[31-33]。

类固醇

免疫抑制剂

使用新型免疫调节剂可能会增加 PCP 感染风险^[36-38]（见表 2）。

随着接受免疫抑制剂的患者数量持续增加，PCP 的发病率也在不断升高^[39]。

表 2 与 PCP 相关的免疫抑制剂

皮质类固醇	mTOR 抑制剂	依维莫司	环磷酰胺	西罗莫司
烷基化剂	替莫唑胺	替西罗莫司	白消安	博来霉素
阿达木单抗	拉帕霉素	妥珠单抗	阿糖胞苷	依那西普
氟尿嘧啶	高利单抗	氨甲蝶呤	英夫利昔单抗	钙调节神经磷酸酶抑制剂
帕博利珠单抗	环孢素	沙利单抗	他克莫司	妥昔单抗
嘌呤类似物	达昔单抗	硫唑嘌呤	阿来单抗	克拉屈滨

注：mTOR，mammalian target of rapamycin，雷帕霉素靶蛋白

炎症性疾病及其并发症

发病机制

病原体

宿主免疫

机体对肺孢子菌的免疫控制，涉及肺泡巨噬细胞和上皮细胞产生趋化因子和炎症性细胞因子。

在健康人中，CD4⁺T 细胞通过募集和激活单核细胞和巨噬细胞等其他免疫效应细胞来协调宿主炎症反应，这些免疫效应细胞负责清除病原体。

CD4⁺T 细胞和 CD8⁺T 细胞均可能导致有害的肺部炎症。

在小鼠中，T 细胞介导的炎症反应可导致肺顺应性和气体交换受损；

除 T 细胞之外，由趋化因子 CXCL2（Chemokine C-X-C motif ligand 2，CXCL2）和白细胞介素（interleukin，IL）-8 募集的中性粒细胞也参与了 PJP 中的肺部炎症反应。

流行病学

PJP 是一个重大的公共卫生问题，全世界每年有 40 万例新发病例，若不及时治疗，死亡率可达 80%^[43]。

非 HIV 感染患者

在 20 世纪 80 年代以前，PCP 被认为是一种罕见但致命的感染，主要发生在急性白血病和其他恶性血液病患者中。

HIV 感染患者

即使 HIV 感染者中 PCP 的发病率有所下降，但是对于艾滋病晚期患者重症 PCP 仍然是致死率很高的机会性感染^[1]。

诊断

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其他
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参考文献

文献评审日期：2023-08-28

1. BIENVENU AL， TRAORE K， PLEKHANOVA I， et al.Pneumocystis pneumonia suspected cases in 604 non-HIV and HIV patients[J]. Int J Infect Dis，2016(46)：11-17. DOI： 10.1016/j.ijid.2016.03.018.

2. Catherinot E, Lanternier F, Bougnoux ME, et al.Pneumocystis jirovecii Pneumonia [J]. Infect Dis Clin North Am,2010, 24 (1):107-138. DOI: 10. 1016/j. ide. 2009.10.010.

3. Limper AH. Pneumocystis nomenclature. Clin Infect Dis. 2006 Apr 15;42(8):1210-1; author reply 1212-4. doi: 10.1086/502663.

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肺孢子菌肺炎

基础知识

定义

病原学

命名

生活史

传播途径

危险因素

HIV 感染

非 HIV 感染的其他免疫功能低下患者

发病机制

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流行病学

非 HIV 感染患者

HIV 感染患者

诊断

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诊断

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