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特殊类型子宫内膜癌

文献评审 2024-11-19·最新修订 2022-10-13

杨宗元审核专家
妇科华中科技大学附属同济医院

基础知识

一、定义

子宫内膜浆液性癌（uterine serous carcinoma，USC）既往命名为子宫乳头状浆液性癌（uterinepapillary serous carcinoma，UPSC），最早由 Hendrickson 等^[1]于 1982 年报道。1983 年 Bokhman 在此基础上将子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）分为Ⅰ型（雌激素依赖型）和Ⅱ型（非雌激素依赖型），并将 USC 归属于Ⅱ型 EC。2014 年世界卫生组织（WHO）第 4 版女性生殖器官肿瘤分类中，正式将其命名为 USC，其目录及疾病编码（浆液性癌 NOS：8441/3）在第 5 版中亦未有改动^[2]。

二、病因及危险因素

病因尚不明确，目前认为可能与抑癌基因 p 53 突变及人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER 2）过表达有关。与Ⅰ型 EC 不同，USC 几乎均发生于绝经后，发病年龄为 65~72 岁，与雌激素无关，很少合并肥胖、高血压、糖尿病、不孕或绝经延迟等高危因素^[3]。

三、病理生理学

1、组织病理学特征

（1）USC 组织发生来源于米勒管（Müllerian duct），形态学特征与输卵管-卵巢高级别浆液性癌相似，具有高度侵袭性，早期即向深肌层浸润、淋巴脉管腔隙侵犯、淋巴结转移及子宫外播散，致使确诊时多为晚期，复发率高，预后不良^[4]。USC 组织病理学特征包括复杂的乳头状结构和簇状分层、显著的核异型性、高核质比、高有丝分裂率等，但砂粒体和乳头状结构不是诊断 USC 的必要条件。

（2）大多数 USC 的发生过程包括良性上皮→过渡性病变→上皮内瘤变或原位癌→浸润癌几个阶段。传统观点认为子宫内膜上皮内瘤变（endometrial intraepithelial neoplasia，EIN）是 USC 的癌前病变，但近年的研究发现，子宫内膜腺体异型增生（endometrial glandular dysplasia，EmGD）是介于静止期子宫内膜与 EIN 之间的、形态学上可识别的 USC 癌前病变，这一理论符合 2006 年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）制定的癌前病变诊断标准。

（3）EmGD 细胞核轻度异型性，超过良性子宫内膜和内膜反应性增生，伴或不伴有上皮化生，存在 p 53 基因等位缺失和突变。在同一子宫标本中，EmGD 的 p53 基因改变与相应的 EIN、USC 同步，表明 EmGD 与 USC 克隆起源一致^[5-6]。另有研究表明，EmGD 患者发生 USC 的风险增加约 9 倍，EIN 和 USC 的 p53 基因突变率分别为 72%和 96%^[7-8]。

（4）p53 是 USC 最常见的基因突变。免疫组化发现只有 10%~25%的高级别子宫内膜癌存在 p53 突变型表达，而 USC 的 p53 表达率高达 80%。进一步研究发现 USC 肿瘤周围组织也出现 p53 高表达，提示 p53 基因突变早于 USC 的发生，通过 p53 的免疫染色及 p53 基因突变分析有助于 USC 的早期监测。

（5）回顾性研究表明，USC 肿瘤组织 HER2 过表达或扩增率为 26%，HER2 阳性的 USC 患者复发率明显升高，患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）更差^[9]。30%~60%的 USC 发生磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）通路基因的突变或扩增，而 PI 3 K/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称 AKT）的负调节因子磷酸酶张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）突变率仅为 7%~11%^[10-11]。

（6）对高拷贝数型的 USC 进行分析，提示存在同源重组缺陷，可伴有致病性乳腺癌易感基因 1（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA 1）胚系突变，或具有不确定意义的 BRCA 1 或 BRCA 2 胚系突变，表明 BRCA 突变和 USC 在某种程度上存在关联^[12]。另有研究发现，大约 20%的 USC 存在含 F-框 WD 重复域蛋白 7（F-box and WD repeat domain containing 7，FBXW7）突变，FBXW7 缺失与 USC 的癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）突变相似^[13]。

2、USC 的分子分型特征

2013 年 TCGA 发现 EC 与浆液性卵巢癌、乳腺癌（基底细胞样型）和结直肠癌具有相同的基因组特征，并将 EC 分为 4 型：DNA 聚合酶催化亚基（DNApolymerase epsilon，catalytic subunit；POLE）超突变型、微卫星不稳定性超突变型、低拷贝数型、高拷贝数型^[14]。但 TCGA 通过高通量测序进行分型，测序技术费用高昂且操作复杂，临床应用性差。2015 年 Talhouk 等^[15]通过错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白、p53 蛋白和 POLE 基因检测进行 ProMisE 分型，将其分为 4 型：POLE 突变型、MMR-D 型、p53 野生型和 p53 突变型，此分型贴合临床实践，简单易操作。

（1）高拷贝数型或 p53 突变型包含大多数 USC。

（2）USC 分子分型特征还包括癌基因 MYC（8 q 24.12）、erb-b2 受体酪氨酸激酶 2（erb-b 2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB 2）（17 q 12）和细胞周期蛋白 E 1（cyclin E 1，CCNE 1）（19 q 12）的局灶性扩增以及体细胞拷贝数变异（成纤维细胞生长因子受体 3（fibroblast growth factor receptor 3，FGFR 3）（4 p 16.3）、SRY- 盒转录因子 17（SRY- box transcription factor 17，SOX 17）（8 q 11.23））。

（3）高拷贝数型包含细胞周期失调增加（如 CCNE 1、MYC、蛋白磷酸酶 2 支架亚基α（protein phosphatase 2 scaffold subunit Aalpha，PPP 2 R 1 A ）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2 A（cyclin dependent kinase inhibitor 2 A，CDKN 2 A））和肿瘤蛋白 53（tumor protein p 53，TP 53）突变（90%）^[16]。

（4）USC 微卫星不稳定和 PTEN 突变发生率均低于 EC。

（5）ERBB 2 和磷脂酰肌醇-4, 5 二磷酸 3-激酶催化亚单位α（phosphatidylinositol-4, 5- bisphosphate 3- kinase catalytic subunit alpha，PIK 3 CA ）局灶性突变分别为 27%和 42%，同时也有 LDL 受体相关蛋白 1 B（LDL receptor related protein 1 B，LRP 1 B）缺失的报道^[17]。

四、流行病学

USC 的发病例数仅占 EC 的 10%，死亡例数却占 EC 的 39%^[18]。

五、分期

USC 分期遵循 2009 年 FIGO EC 手术病理分期，详见表 1。

表 1 2009 年 FIGO EC 手术病理分期

分期	描述
Ⅰ	肿瘤局限于子宫体
ⅠA	侵犯子宫肌层深度<1/2
ⅠB	侵犯子宫肌层深度≥1/2
Ⅱ	肿瘤侵犯宫颈间质，但未超出子宫外
Ⅲ	肿瘤局部和（或）区域扩散
ⅢA	肿瘤侵犯子宫浆膜和（或）附件受累
ⅢB	阴道和（或）宫旁受累
ⅢC	盆腔淋巴结和（或）腹主动脉旁淋巴结转移
ⅢC1	盆腔淋巴结阳性
ⅢC2	腹主动脉旁淋巴结阳性（伴或不伴盆腔淋巴结阳性）
Ⅳ	肿瘤侵犯膀胱和（或）肠道黏膜，和（或）远处转移
ⅣA	肿瘤侵犯膀胱和（或）肠道黏膜
ⅣB	远处转移，也包括腹腔内转移和（或）腹股沟淋巴结转移

注：宫颈黏膜、腺体受累视为Ⅰ期，不再归为Ⅱ期；细胞学阳性需要单独描述，但不改变分期

诊断

一、临床表现USC 多见于绝经后萎缩性或静止期子宫内膜，大多表现为绝经后阴道出血、异常阴道排液、腹痛、盆腔包块，晚期患者可表现为下腹及腰骶部疼痛、腹腔积液等，个别患者可无症状。无症状 USC 患者可表现为常规体检时宫颈细胞学异常。二、辅助检查1、影像学检查（1）超声检查：是子宫内膜恶性肿瘤最常用的辅助检查手段，可初步评估子宫体大小、子宫内膜厚度、肌层是否浸润、附件有无占位等，经阴道彩超检查准确度更

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诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
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治疗
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其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2024-11-19

1. Hendrickson M, Ross J, Eifel P, et al. Uterine papillary serous carcinoma: a highly malignant form of endometrial adenocarcinoma[J]. Am J Surg Pathol, 1982, 6(2): 93-108.

2. WHO Classification of Tumours Editorial Board. WHO classification of tumours: female genital tumours[M]. 5th. International Agency for Research on Cancer, 2020.

3. Setiawan VW, Yang HP, Pike MC, et al. Type I and II endometrial cancers: have they different risk factors?[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(20): 2607-2618.

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徐斌斌

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一、定义

二、病因及危险因素

三、病理生理学

1、组织病理学特征

2、USC 的分子分型特征

（1）高拷贝数型或 p53 突变型包含大多数 USC。

（4）USC 微卫星不稳定和 PTEN 突变发生率均低于 EC。

四、流行病学

USC 的发病例数仅占 EC 的 10%，死亡例数却占 EC 的 39%^[18]。

五、分期

USC 分期遵循 2009 年 FIGO EC 手术病理分期，详见表 1。

表 1 2009 年 FIGO EC 手术病理分期

分期	描述
Ⅰ	肿瘤局限于子宫体
ⅠA	侵犯子宫肌层深度<1/2
ⅠB	侵犯子宫肌层深度≥1/2
Ⅱ	肿瘤侵犯宫颈间质，但未超出子宫外
Ⅲ	肿瘤局部和（或）区域扩散
ⅢA	肿瘤侵犯子宫浆膜和（或）附件受累
ⅢB	阴道和（或）宫旁受累
ⅢC	盆腔淋巴结和（或）腹主动脉旁淋巴结转移
ⅢC1	盆腔淋巴结阳性
ⅢC2	腹主动脉旁淋巴结阳性（伴或不伴盆腔淋巴结阳性）
Ⅳ	肿瘤侵犯膀胱和（或）肠道黏膜，和（或）远处转移
ⅣA	肿瘤侵犯膀胱和（或）肠道黏膜
ⅣB	远处转移，也包括腹腔内转移和（或）腹股沟淋巴结转移

注：宫颈黏膜、腺体受累视为Ⅰ期，不再归为Ⅱ期；细胞学阳性需要单独描述，但不改变分期

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1. Hendrickson M, Ross J, Eifel P, et al. Uterine papillary serous carcinoma: a highly malignant form of endometrial adenocarcinoma[J]. Am J Surg Pathol, 1982, 6(2): 93-108.

2. WHO Classification of Tumours Editorial Board. WHO classification of tumours: female genital tumours[M]. 5th. International Agency for Research on Cancer, 2020.

3. Setiawan VW, Yang HP, Pike MC, et al. Type I and II endometrial cancers: have they different risk factors?[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(20): 2607-2618.

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