肠道菌群失调

人体肠道微生态是指肠道内大量微生物及其相互作用的生态系统。这些微生物种类丰富、数量庞大，与人体共栖共生，构成了人体最重要的微生态系统之一。肠道微生态系统总重量可达 1.5 kg¹，占人体总细菌量的 80% 左右，是激活和维持肠道生理功能的关键因素。人体肠道内含有 10¹³~ 10¹⁴ 个微生态细胞，是人体细胞总数的 10 倍，基因数的 100 倍，这些微生物为人体提供了约 60 万个基因。肠道内大部分细菌定植于人体结肠内，其中每克肠内容物细菌含量高达 10¹² 菌落形成单位（colony forming unit，CFU）。

人体肠道正常菌群主要有厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成，约有 400～500 种，其中专性厌氧菌占 99% 以上。主要包括拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门、变形杆菌门和疣微菌门等，其中前两者占 90% 左右，此外，肠道内还定植着正常病毒群、真菌群、螺旋体群等。

主要菌群也称优势菌群，是指数量在 10⁷~10⁸ CFU/g 以上，主要为原籍菌或常驻菌，包括类杆菌属、优杆菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属和梭菌属等专性厌氧菌，是对宿主发挥生理功能的菌群。

次要菌群数量在 10⁷~10⁸ CFU/g 以下，主要为外籍菌或过路菌，如大肠杆菌和链球菌等，流动性大，有潜在致病性。

有益菌群

主要是肠道专性厌氧细菌，包括类杆菌属、优杆菌属、双歧杆菌属等，这些菌群数量大，持续存在，与宿主处于共生状态。有益性菌群是构成生物拮抗和生物屏障的主要菌群，对宿主发挥着免疫、代谢和营养等生理功能，因此对宿主具有保持健康的作用。

有害菌群

主要是数量比较少的厌氧菌，包括葡萄球菌、假单胞菌、变形杆菌等，这些菌群在正常情况下，不会对宿主致病，但如果数量增多，超出一定范围则可引起感染而致病。

中间菌群

数量介于有益菌群和有害菌群之间，其作用也介于两者之间，是具有有益和有害作用的双向性菌群，中间性菌群增加，可导致腐败物质、致癌物质和毒素的增加，促进宿主的老化。

最新的分子生物学技术研究发现，人类肠道微生物中大约有 60% 以上是目前技术无法成功培养的。16s rDNA 序列分析结果表明，人体肠道中细菌的种类达 1000~1150 种，分属于 7 个菌门，其中厚壁菌门和拟杆菌门占 95% 以上，其他菌门所占的比例均比较少。

厚壁菌群占肠道菌群的 65%~79.4%，是一大类细菌，多数为革兰氏阳性，包括芽孢杆菌群、李斯特菌属、葡萄球菌属、肠球菌属、乳杆菌属、乳球菌属、明串珠菌属、链球菌属、梭菌属和优杆菌属等。

拟杆菌门占肠道菌群的 16.9%~32%，包括拟杆菌属、黄杆菌纲。

放线菌门占肠道菌群的 2.5%，为革兰式阳性菌群，包括双歧杆菌属和微球菌属等。

变形菌门占肠道菌群的 1.0%，是细菌中最大的一门，均为革兰氏阴性菌，包括大多数肠道致病菌，如埃希氏菌属、沙门氏菌属、克雷伯菌属、志贺菌属、结肠耶尔森菌属、假单胞菌属、弧菌属等。

梭杆菌门在肠道菌群中＜0.1%，是一个小类群的革兰氏阴性菌，包括梭杆菌属等。

疣微菌门占肠道菌群的 0.1%，包括疣微菌属和突柄杆菌属。

蓝细菌门在肠道菌群中＜0.1%。

乳酸杆菌属包括德氏乳酸杆菌、短乳酸杆菌、纤维素乳酸杆菌、嗜酸乳酸杆菌、保加利亚乳酸杆菌、干酪乳酸杆菌、发酵乳酸杆菌、植物乳酸杆菌、罗特乳酸杆菌、约氏乳酸杆菌、格式乳酸杆菌、类干酪乳酸杆菌、鼠李糖乳酸杆菌等；

双歧杆菌属包括青春型双歧杆菌、两歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、动物双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜热双歧杆菌、乳双歧杆菌等；

肠球菌属包括粪肠球菌和屎肠球菌；

链球菌属包括嗜热链球菌、乳酸链球菌等；

芽胞杆菌属包括枯草芽胞杆菌、蜡样芽胞杆菌属、地衣芽胞杆菌、凝结芽胞杆菌等；

梭菌属包括酪酸梭菌；

酵母菌属包括布拉氏酵母菌。

胃肠道正常菌群的种类和数量在不同部位是不同的。

胃内由于胃酸的酸度很高，故基本无活菌；

空肠和回肠上部的菌群很少，主要是革兰阳性需氧菌，如链球菌、葡萄球菌和乳酸杆菌；

回肠末端由于肠液流量少，蠕动减慢，细菌数逐渐增加，主要是乳酸杆菌、大肠埃希菌、类杆菌和梭状芽孢杆菌等；

结肠和直肠则有大量细菌，主要是类杆菌、双歧杆菌、大肠埃希菌、乳杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌菌、梭菌等。

儿童

在健康母乳喂养的婴儿粪便菌群中，双歧杆菌占主导地位，直到 3 岁，儿童逐渐形成类似成人的肠道菌群，且肠道菌群组成趋于稳定。幼儿肠道菌群，可以根据普雷沃菌属、双歧杆菌属和拟杆菌属的丰度差异分为 3 个类型：第 1 种类型拟杆菌属、粪杆菌属和罗斯氏菌属的丰度较高；第 2 种类型普雷沃菌属的丰度较高；第 3 种类型则以双歧杆菌属为主，包括定植时间较晚的菌属，如甲烷短杆菌属的丰度也较高。

成人

对于健康成年人，拟杆菌门和厚壁菌门这两类细菌在肠道生态系统中占主导地位，超过 90% 的微生物属于这两个菌门。

拟杆菌门包括拟杆菌纲的拟杆菌属、黄杆菌纲的黄杆菌属和鞘脂杆菌纲的鞘氨醇杆菌属；

厚壁菌门包括芽孢杆菌纲的芽孢杆菌属、李斯特氏菌属、葡萄球菌属、肠球菌属、乳杆菌属、乳球菌属和链球菌属等；

以及梭菌纲的醋杆菌属、梭菌属、真/优杆菌属、香蕉孢菌属，以及柔膜菌纲的支原体属、螺原体属、脲原体属、丹毒丝菌属；其余为放线菌门、变形菌门、疣微菌门和梭杆菌门。

老年人

对于老年人，其肠道菌群中拟杆菌门和变形菌门细菌丰度增加，而厚壁菌门和放线菌门丰度减少。同时，双歧杆菌、乳杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌等数量显著减少，而产气荚膜梭菌、大肠杆菌、志贺氏菌、肠球菌等致病性细菌显著增加。健康老年人的肠道微生物显示出更丰富的与健康相关菌群，例如阿克曼菌属、双歧杆菌和克里斯滕氏菌²。而长寿老人肠道菌群多样性相对较高，如中国广西巴马县百岁老人的双歧杆菌丰度高于普通老年人，而乳杆菌、副拟杆菌丰度则较低³。

肠道微生物及其代谢物对肠道有重要作用，如其可通过肠内肌间神经丛影响肠动力^4-5；通过对肠黏膜屏障紧密连接蛋白 ZO-1、Claudin 和 Occludin 等影响肠道通透性^6-7；通过多种机制影响肠道炎性反应和肿瘤⁸等。此外，肠道微生物还参与人体生长发育、能量调节、免疫防御、物质代谢、衰老及内分泌调控等多种重要的生理和病理过程。

成年人肠道菌群的 α 多样性与年龄呈正相关，40 岁后趋于稳定，拟杆菌属和真/优杆菌属是成年人肠道中最常见的细菌。

与成人相比，老年人群肠道微生态稳定性和多样性下降⁹，有益菌如阿克曼菌、双歧杆菌和克里斯滕氏菌等丰度降低，普雷沃氏菌及其相关菌属的多样性和组成受年龄影响较大。长寿老人肠道菌群多样性与双歧杆菌丰度均高于普通老年人¹⁰。

与成人相比，婴儿具有复杂且高度个性化的肠道菌群¹¹，3 岁以后儿童逐渐形成稳定的肠道结构，然而，在功能和分类上与成人仍有差异¹¹。

研究表明，肠道菌群与种族、宿主基因型及血型有关。

Stearns 等¹²队列研究表明：黄种人婴儿肠道含有更多的双歧杆菌、乳杆菌等产乳酸的细菌，而白种人婴儿含有更多梭菌目的毛螺旋菌科（Lachnospiraceae） 等细菌。

Brooks 等¹³发现，种族与肠道菌群存在关联，其关联性甚至超过身体质量指数、年龄和性别等因素，并鉴定出至少 12 个细菌类别的丰度受到种族影响。

Zhernakova 等¹⁴队列研究发现普拉梭菌基因组上的一个结构变异区域与宿主 ABO 血型高度相关， 其基因组上 577~579 kb 处的变异区域在 A 型或 AB 型血个体中比在 B 型或 O 型个体中更为常见。

活泼瘤胃球菌可通过表达特定的糖苷水解酶， 偏好性地利用 A 型血抗原¹⁵。

生活在不同地域的人们，由于独特的环境、气候和生活习俗等，也会影响人体肠道菌群的组成。

我国不同地区肠道菌群的分析结果表明，个体间肠道菌群的相似性与地理距离呈负相关¹⁶。

移民引起的地理迁移也会重塑肠道菌群组成，例如从非西方国家移民美国 6 个月后，发现肠道菌群显著变化，包括多样性降低，原住菌株丧失，优势菌从普雷沃氏菌属向拟杆菌属转变，降解植物纤维相关的细菌酶减少等¹⁷。

一些确切因素的改变，如海拔¹⁸、温度与湿度¹⁹、空气质量²⁰和土壤微生物²¹等因素的变化均可影响人体肠道菌群的组成。

膳食中营养物质的类型与摄入量是影响肠道菌群组成的重要因素。

摄入全谷物或富含麦麸谷物的人群显示出较高的肠道微生物丰度和多样性，并伴随着拟杆菌门水平降低和厚壁菌门、变形菌门水 平的提升^22-23。

长期以加工食物及动物性食物为主的膳食会增加肠道中厚壁菌门和瘤胃球菌属物种的丰度。

植物性食物为主的膳食与肠道微生物多样性及多糖降解细菌（如普拉梭菌、多形拟杆菌等）呈正相关²⁴，并与短链脂肪酸、多糖等营养代谢通路的富集相关，也与致病共生菌的减少相关²⁵。

Ghosh 等²⁶发现地中海膳食与肠道菌群及菌群代谢产物的变化相关。

证据表明，食品添加剂和防腐剂可能扰乱肠道微生物群系²⁷。无热量甜味剂、乳化剂、抗菌防腐剂、食品着色剂和其他添加剂会促进菌群失调，导致许多潜在后果，包括葡萄糖代谢受损、炎症和/或慢性病风险的增加^28-29。

药物引起的微生物群系改变对菌群失调有显著的影响，并导致了许多疾病。通常来说，接受抗生素治疗的患者肠道微生物群系会受到影响。然而，研究发现其他类型的药物也具有抑菌作用³⁰。

抗生素

抗生素治疗会降低肠道微生物种群的多样性，从而导致代谢变化，增加肠道定植，进而导致细菌产生抗生素耐药性^31-33，广谱抗生素更容易引起菌群失调。目前，由于研究设计的异质性，难以准确评估抗生素对菌群失调的影响。

β-内酰胺和糖肽类抗生素，如阿莫西林和头孢曲松，已被证实可以导致肠道菌群失调^33-35。此外，研究发现肠道菌群组成的变化可以由 DNA 复制抑制剂或造成 DNA 损伤的抗生素引起，例如喹啉和呋喃妥因^33-35；黏液分泌、离子转运和炎症反应的改变与大环内酯类药物的非抗菌作用有关；其他转录和蛋白质合成抑制剂也会导致肠道微生物群系网络失衡^33-35。

当肠道微生物群系暴露于抗生素时，所导致的变化可持续数周至数年。研究发现，环丙沙星、克林霉素和克拉霉素联合甲硝唑治疗可以分别使肠道微生物群系的变化持续 1 年、2 年和 4 年^33-35。

质子泵抑制剂

有证据表明，质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）可能主要是通过艰难梭菌感染导致肠道菌群失调，且住院患者的发生率更高^36-37。不同 PPI 制剂的化学结构和药代动力学特性不同，可能对肠道菌群产生不同的影响。一项研究发现，奥美拉唑使用与肠道菌群中某些特定菌群的显著变化有关，而兰索拉唑则对这些菌群的影响较小。

二甲双胍

研究发现，二甲双胍可引起肠道微生物群系发生改变，导致多种细菌（如嗜黏蛋白阿克曼氏菌、埃希氏菌属和乳酸杆菌）的增加，而其他细菌（如肠杆菌）则减少³⁸。且二甲双胍还可以促进短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）的产生，而 SCFA 被证实有助于保护肠道屏障并调节肠肽的分泌³⁸。

抗抑郁药

研究已经证实抗抑郁药治疗会影响人类肠道微生物群系的组成³⁹。在选择性血清素再摄取抑制剂中，抗抑郁药舍曲林被证实具有最强的抗菌活性，甚至可以与抗生素产生协同作用⁴⁰。

利培酮

研究表明，精神分裂症患者接受利培酮治疗 24 周后，双歧杆菌和大肠杆菌增加，而球形梭菌和乳酸杆菌减少⁴¹。研究还发现，与接受不是非典型抗精神病药物治疗的女性患者相比，接受非典型抗精神病药物治疗的女性患者的毛螺菌科属、阿克曼氏菌属和萨特氏菌属的物种多样性降低；但男性患者没有表现出显著的多样性差异⁴²。

非甾体抗炎药

特定的非甾体抗炎药（non steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs），如塞来昔布和布洛芬，会导致某些细菌科增加，如肠球菌科、肠杆菌科、丹毒丝菌科、氨基酸球菌科和脱硫弧菌科⁴³。与未使用者相比，服用 NSAIDs 的老年患者体内的乳酸杆菌和产气柯林斯菌减少，而罗斯氏菌增加⁴⁴。

阿片类药物

阿片类药物可能通过破坏肠道屏障在细菌易位中发挥作用⁴⁵。阿片类药物的使用与肠道微生物群系多样性增加有关，尤其是副拟杆菌属、丙酸杆菌属、另枝菌属、萨特氏菌属、梭菌属、双歧杆菌属、未分类的毛螺菌科和锥形杆菌属；与多瘤病毒、假单胞菌属、未分类的瘤胃球菌科、念珠菌属和巨单胞菌属呈负相关⁴⁶。

他汀类药物

研究发现，他汀类药物的使用导致特发性帕金森病患者伯克霍尔德菌科、丙酸杆菌科、肠球菌科、放线菌科和肠杆菌科的相对丰度增加⁴⁷。厚壁菌门和梭杆菌门与低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平降低呈负相关，而蓝藻门和黏胶球形菌门与低 LDL-C 水平呈正相关⁴⁸。

化疗、放射治疗后、各种创伤、多脏器功能衰竭、胃肠道改道手术后、营养不良、免疫功能低下等。这些因素均可导致肠道正常菌群在质和量上的改变，从而引起肠道菌群失调。

化疗性腹泻

化疗容易引起肠道微生态失衡⁴⁹，表现为梭菌、肠杆菌科等有害菌增加，乳杆菌、双歧杆菌等有益菌下降；引起急性黏膜炎、内源性感染、营养不良等毒副反应，最常见的毒副反应是化疗诱导腹泻，其发生率可高达 50%～80%，影响化疗疗效。

放射性肠炎

放射性肠炎是放疗常见并发症，放射治疗会显著降低肠道菌群的多样性。研究表明，放射性肠炎患者的肠道菌群中，有益菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）的相对丰度显著降低，而潜在有害菌（如肠杆菌科细菌、梭菌属细菌）的相对丰度增加⁵⁰。放射性肠炎通过破坏肠道屏障功能、诱发肠道炎性反应、改变肠道菌群组成和影响菌群代谢物等多种途径，导致肠道菌群失调。