1、信号传导与转录激活因子-3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT 3)和胞质分裂因子-8(dedicator of cytokinesis 8,DOCK 8)是最早被发现的 HIES 致病基因。过去的 10 年里一直认为 STAT 3 基因杂合突变是 AD-HIES 的原因,DOCK 8 基因是 AR-HIES 的致病基因。
2、近年发现了其他单基因突变:如葡萄糖磷酸变位酶-3(phosphoglycerate mutase 3,PGM 3)、半胱天冬氨酸酶激活和募集结构域-11(caspase activation and recruitment domains 11,CARD 11)和锌指转录因子-341(Zinc Finger Protein 341,ZNF 341)等。
3、以上这些基因变异所致的 PIDs 统称为 HIES。
三、发病机制
1、STAT 3 功能缺失突变:AD-HIES 也称 JOB 综合征,是 STAT 3 基因杂合变异导致的典型 AD-HIES,其中 STAT 3 参与多种细胞因子的信号转导,在白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和 IL-10 信号通路及炎症反应平衡中发挥重要作用,它还能调节 IL-11 和金属蛋白酶的产生[5]。
2、DOCK 8 缺陷综合征(DOCK 8 immunodeficiency syndrome,DIDS):其中 DOCK 8 对 CD 8+T 淋巴细胞产生、B 淋巴细胞激活、生发中心形成和记忆 B 淋巴细胞生成、自然杀伤(NK)细胞功能有重要调节作用。CD 8+T 淋巴细胞和 NK 细胞缺陷患者易感染病毒和肿瘤监视功能受损。DOCK 8 缺乏患者 Th 2 细胞失调,易出现过敏和自身免疫紊乱。
3、ZNF 341 基因突变:ZNF 341 是与 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞中的 STAT 3 启动子结合的转录因子,对 STAT 3 转录依赖性的自我诱导和 STAT 3 的持续活性至关重要。ZNF 341 基因突变导致了功能性 STAT 3 缺陷状态,患者 STAT 3 产生、激活和自动诱导严重受损,出现 HIES 样表型[6]。
6、IL-6 受体(interleukin-6 receptor,IL-6 R)和 IL-6 信号转导因子(interleukin 6 signal transducer,IL-6 ST)缺陷:IL-6 通过与 IL-6 R 结合形成 IL-6/IL-6 R 复合物,连接 gp 130,使 Janus 激酶(Janus kinase,JAK)和 STAT 磷酸化促进细胞生长和分化[8]。IL-6 R 和 IL-6 ST 缺陷将影响 gp 130 和 STAT 3 功能,与 STAT 3 HIES 在表型上相似[9]。
7、ERBB 相互作用蛋白(ERBB 2 interacting protein,ERBIN or ERBB 2 IP)缺陷:ERBIN 是一种激活受体的 SMAD 锚定蛋白。激活的 STAT 3 通过形成 STAT 3-ERBIN-SMAD 2/3 复合物促进 ERBIN 表达并负性调节转化生长因子-β(Transforming Growth Factor Beta,TGF-β)信号转导。2017 年,Lyons 等[10]在具有 STAT 3 缺陷表型的家族中发现编码 ERBIN 的基因 ERBB 2 IP 变异。ERBB 2 IP 突变使 ERBIN 表达减少,解除了对 TGF-β信号通路的控制,TGF-β途径激活。