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胰腺癌

文献评审 2024-06-04·最新修订 2024-06-04

08月16日更新要点

治疗要点：①可切除胰腺癌：新辅助治疗不常规推荐，高风险患者可考虑；首选手术治疗，目标包括原发肿瘤和区域淋巴结的切除；术后体能状态良好的患者建议联合辅助化疗（常用方案见表8）；术后放疗仍存在争议。②交界可切除胰腺癌：新辅助治疗（常用方案见表9）是目前首选治疗方式；经新辅助治疗后仍无法手术切除的患者，依据晚期胰腺癌的化疗原则继续化疗。③局部进展期胰腺癌：目前仍缺乏客观、有效率高的治疗方案，建议参加临床研究。部分患者存在转化治疗后手术的可能，参照“交界可切除胰腺癌”。对于不可转化的患者，同步放化疗或序贯放化疗可缓解症状、改善生存期；高剂量放疗较常规剂量放疗可提高局部控制率，延长患者总生存时间。④合并远处转移的胰腺癌：若为肝、肺寡转移，部分患者可通过转化治疗获得根治性手术机会；无手术机会患者，依据体能状态选择一线化疗方案（治疗方案见表 12、13）。（上期诊断要点请查看历史更新）

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基础知识

背景

在全球范围内，胰腺癌（Pancreatic Cancer，PC）发病率位居第 12 位，死亡率位居第 6 位^[1]，主要发生在高收入地区。在我国发病率位居第 10 位，死亡率位居第 6 位，胰腺癌死亡发病比大于 0.94^[2]。在中国，随着人口老龄化、饮食习惯的改变和生活压力的增加，胰腺癌的发病率不断攀升，患者的总体 5 年生存率＜8%，成为威胁公共健康的重大公共卫生问题。造成胰腺癌患者低生存率的主要原因在于大多数患者就诊时已发展为转移性或局部晚期疾病，诊断时可切除胰腺癌＜15%，超过 85% 的胰腺癌患者需要系统性药物治疗，术后复发转移率高达 69-80%^[3-6]。因此，胰腺癌患者的治疗策略需要一个专业的多学科团队，其中包括放射科医生、外科医生、内科肿瘤学家、胃肠病学家、放射肿瘤学家以及支持和姑息治疗专家。

危险因素

非遗传性

在可能治愈的情况下发现胰腺癌的机会主要取决于早期诊断以及在症状出现之前识别和筛查高危人群的能力。高危人群的识别具有挑战性，最佳筛查工具仍不清楚。

年龄

虽然胰腺癌的风险增加幅度很小，但目前高龄仍是胰腺癌最大的危险因素，发病高峰男性为 65~69 岁，女性为 75~79 岁。

化学品和重金属

吸烟、饮酒、接触 β-萘胺、联苯胺、杀虫剂、石棉、苯和氯化碳氢化合物等化学品和重金属也会增加胰腺癌风险^[7-8]。但即使控制了性别、吸烟、体重指数（body mass index，BMI）、糖尿病和饮酒等其他风险因素^[9-10]，研究发现牙周病也与胰腺癌有关^[11]。

体重指数

BMI 的增加与胰腺癌风险的增加有关，成年早期的体重指数与胰腺癌死亡率的增加有关^[11]。一项包括 22 项队列研究和 8091 名胰腺癌患者的荟萃分析表明，相对于从事高水平体力活动的人而言，从事低水平体力活动的人患胰腺癌的风险更高^[12]。

饮食方面

有证据表明，红肉/加工肉类和乳制品摄入量的增加与胰腺癌风险的升高有关，但其他研究未能确定该疾病的饮食风险因素^[13-14]。

维生素 D

目前维生素 D 与胰腺癌风险之间关系的研究结果相互矛盾。一些数据表明，血浆中 25-羟基维生素 D 的低水平可能会增加胰腺癌的患病风险^[15]。对包括 2963 名胰腺癌患者和 8527 名对照受试者在内的 9 项病例对照研究进行的汇总分析表明，维生素 D 摄入量与胰腺癌风险呈正相关^[16]。这种关联在视黄醇/维生素 A 摄入量低的人群中可能更强。

慢性胰腺炎

慢性胰腺炎已被确定为胰腺癌的一个风险因素，一项研究表明，有胰腺炎病史的患者患胰腺癌的风险增加了 7.2 倍^[17-18]。

乙型病毒性肝炎

一项包括 2 项病例对照研究和 1 项队列研究的荟萃分析表明，乙型肝炎感染与胰腺癌有关^[19]。

系统性红斑狼疮

胰腺癌的风险也有所增加。在一项对 11 项队列研究进行的荟萃分析中发现，系统性红斑狼疮患者罹患胰腺癌的风险增加^[20]。

糖尿病

糖尿病与胰腺癌间的关系尤为复杂。

一项针对 2122 名糖尿病患者的人群研究发现，在 50 岁或以下的糖尿病患者中，约有 1% 的患者会在 3 年内被诊断出胰腺癌。糖尿病前期也可能与胰腺癌风险增加有关^[21]。一项包括 9 项前瞻性研究的荟萃分析表明，空腹血糖每升高 0.56 mmol/L，胰腺癌发病率就会增加 14%^[22]。

新发非胰岛素依赖型糖尿病也胰腺癌的发展之间存在关联，其是在老年人、BMI 较低、体重减轻或没有糖尿病家族史的人中。在这些在胰腺癌诊断之前诊断出的短发性糖尿病病例中，通常认为糖尿病是由胰腺癌引起的^[23-24]。

长期糖尿病似乎是胰腺癌的一个风险因素，因为一些研究显示，胰腺癌与持续 2 到 8 年的糖尿病有关。然而，某些风险因素，如肥胖，与糖尿病和胰腺癌都有关，这可能会混淆这些分析。一项包括 44 项研究的荟萃分析表明，糖尿病与胰腺癌风险之间的关联强度会随着糖尿病病程的延长而降低，这可能是也受到糖尿病长期治疗的影响^[25]。

使用胰岛素和磺脲类药物等糖尿病药物也胰腺癌风险增加有关。另一方面，二甲双胍却可能与胰腺癌和其他癌症的风险降低有关^[26]。

糖尿病和糖尿病药物可能会影响胰腺癌患者的预后。据报道，使用二甲双胍可提高糖尿病患者的胰腺癌生存率。相关研究发现，二甲双胍的使用与胰腺癌患者 2 年生存率的提高和总生存率的提高有关。但限定于没有远处转移的患者中，总生存率差异才显著，而且在排除胰岛素使用者后，总生存率差异仍然显著。相反，一项对 38000 患者进行的荟萃分析数据显示，胰腺癌合并糖尿病患者的总生存率明显低于非糖尿病患者^[27]。

遗传性

对于被诊断患有胰腺癌的患者，尤其是那些有癌症家族史或年轻患者，可以考虑转诊进行遗传咨询。目前并没有确定定义早发性胰腺癌的具体年龄，尽管 50 岁已被用于先前的家族性胰腺癌研究。如果发现癌症综合征，应为有风险的亲属提供遗传咨询。无论是否存在已知综合征，应告知有可疑家族史的个体采取降低风险的策略，包括戒烟和减轻体重。

胰腺癌被认为在大约 10% 的病例中具有家族性成分，而家族性胰腺癌通常与高风险相关。

对 175 个有胰腺癌家族史的家庭进行的回顾性回顾显示，28% 的家庭存在基因突变。

一项前瞻性研究发现，只有 1 个一级亲属患有胰腺癌会使患胰腺癌的风险增加 4.6 倍，而有 2 个受影响的一级亲属会使患胰腺癌的风险增加约 6.4 倍^[28]。

对 1718 名胰腺癌亲属的 9040 名家庭成员的分析表明，早发性胰腺癌家族史（即<50 岁）与胰腺癌风险增加相关，胰腺癌的终生风险随着发病年龄的降低而增加^[29]。在大多数情况下，这种遗传易感性的遗传基础尚不清楚，多达 80% 的有胰腺癌家族史的患者没有已知的遗传原因。

对于疑似遗传性癌症综合征的胰腺癌患者，应考虑进行遗传咨询。特别是在接诊新胰腺癌患者时，必须全面了解家族史。特别是，应注意胰腺炎、黑色素瘤以及胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌和卵巢癌的家族史^[30]。有一种免费的在线胰腺癌风险预测工具，称为 PancPRO，可能有助于确定风险。

最常与致病性种系改变相关的基因：BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、CDKN2A 和 TP53^[31]。

STK11 基因的种系突变

该基因突变会导致 Peutz-Jeghers 综合征，此类患者有胃肠道息肉，患结肠直肠癌的风险增加。同时这些人患胰腺癌的风险也很高，据报道增加了 132 倍之多^[32]。此外，STK11 在大约 5% 的胰腺癌中发生体细胞突变^[33]。

家族性胰腺炎相关性基因

与非遗传性胰腺炎一样，家族性胰腺炎也与胰腺癌风险增加有关。家族性胰腺炎相关基因包括 PRSS1、SPINK1 和 CFTR。据估计，这些人患胰腺癌的风险增加 26 倍至 87 倍^[34]。

家族性恶性黑色素瘤综合征

也称为黑色素瘤-胰腺癌综合征或家族性非典型多发性黑色素瘤综合征，是由 CDKN2A（p16INK4a/p14ARF）基因的种系突变引起的。这种综合征与胰腺癌风险增加 20 至 47 倍有关。此外，黑色素瘤-胰腺癌综合征患者可能比一般人群更早出现胰腺癌^[35]。

Lynch 综合征

该综合征是最常见的遗传决定结直肠癌易感性形式，由 DNA 错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2）的种系突变引起。据估计，Lynch 综合征患者的胰腺癌风险也会增加 9 至 11 倍。在 96 例胰腺癌患者的样本中，在 MSH6 MMR 基因中发现了 2 个突变^[30]^[36]。

微卫星不稳定性（MSI）

常作为许多癌症生存的预后因素，尤其是结肠癌，尽管在胰腺癌中很少见。微卫星是编码和非编码 DNA 中的短序列或单核苷酸重复。MSI 是由 DNA MMR 活性的丧失引起的。种系 MMR 基因的突变导致缺乏对任何错误的修复，例如在 DNA 复制过程中引入的不稳定错误，这些错误会缩短或延长微卫星，然后在体细胞中持续存在^[37]。可以评估肿瘤样本的微卫星标记物的大小，并将其分类为 MSI 高（MSI-H）、低（MSI-L）和稳定（MSS）。NCCN 专家组建议对局部晚期或转移性胰腺癌患者进行可用肿瘤组织的 MSI 检测和/或 MMR 检测。

BRCA1/2 基因

对未经选择的胰腺癌患者的研究检测到 BRCA1/2 突变的频率为 4%-7%。这些患者罹患胰腺癌的风险增加 2 至 6 倍，发病年龄低于一般人群的平均水平。据报道具有德系犹太人血统的胰腺癌患者 BRCA1/2 突变检测呈阳性的可能性可能更大，该组中检测到的突变患病率在 5.5% 至 19% 之间，其中 BRCA2 突变更常见^[38]。

胰腺癌前病变

胰腺粘液性囊性肿瘤（MCN）和导管内状粘液性肿瘤（IPMN）是囊性病变，可能很小且无症状，通常是偶然发现的；MCN 具有卵巢样基质。MCN 的恶性肿瘤风险为<15%^[39]。

IPMN 可发生在主管道和/或分支管中。累及主管的病变比分支的病变具有更高的恶性可能性，恶性肿瘤的风险约为 62%^[40]。

诊断

胰腺癌诊断要点： ①胰腺癌患者体能状况评估尤为重要，决定了整个治疗策略的制订，常用ECOG 评分或 KPS 评分。②实验室检查：相关肿瘤标志物有CA19-9（最重要）、CA125、CEA、CA242等；发生黄疸时常常会引起 GGT、APK、TBIL、DBIL 等指标异常。③影像学检查：初步诊断时首选胰腺增强 CT 或增强 MRI；临床分期时首选胸部、腹部、盆腔增强 CT 或增强 MRI；评估随访时

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参考文献

文献评审日期：2024-06-04

1. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023 Jan;73(1):17-48.

2. Wang Y, Yan Q, Fan C, et al. Overview and countermeasures of cancer burden in China. Sci China Life Sci. 2023 Nov;66(11):2515-2526.

3. Rahib L, Smith BD, Aizenberg R,et al. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 2014;74(11):2913-2921. doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-0155

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徐斌斌

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虽然胰腺癌的风险增加幅度很小，但目前高龄仍是胰腺癌最大的危险因素，发病高峰男性为 65~69 岁，女性为 75~79 岁。

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有证据表明，红肉/加工肉类和乳制品摄入量的增加与胰腺癌风险的升高有关，但其他研究未能确定该疾病的饮食风险因素^[13-14]。

维生素 D

慢性胰腺炎

慢性胰腺炎已被确定为胰腺癌的一个风险因素，一项研究表明，有胰腺炎病史的患者患胰腺癌的风险增加了 7.2 倍^[17-18]。

乙型病毒性肝炎

一项包括 2 项病例对照研究和 1 项队列研究的荟萃分析表明，乙型肝炎感染与胰腺癌有关^[19]。

系统性红斑狼疮

胰腺癌的风险也有所增加。在一项对 11 项队列研究进行的荟萃分析中发现，系统性红斑狼疮患者罹患胰腺癌的风险增加^[20]。

糖尿病

糖尿病与胰腺癌间的关系尤为复杂。

使用胰岛素和磺脲类药物等糖尿病药物也胰腺癌风险增加有关。另一方面，二甲双胍却可能与胰腺癌和其他癌症的风险降低有关^[26]。

遗传性

胰腺癌被认为在大约 10% 的病例中具有家族性成分，而家族性胰腺癌通常与高风险相关。

对 175 个有胰腺癌家族史的家庭进行的回顾性回顾显示，28% 的家庭存在基因突变。

一项前瞻性研究发现，只有 1 个一级亲属患有胰腺癌会使患胰腺癌的风险增加 4.6 倍，而有 2 个受影响的一级亲属会使患胰腺癌的风险增加约 6.4 倍^[28]。

最常与致病性种系改变相关的基因：BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、CDKN2A 和 TP53^[31]。

STK11 基因的种系突变

家族性胰腺炎相关性基因

家族性恶性黑色素瘤综合征

Lynch 综合征

微卫星不稳定性（MSI）

BRCA1/2 基因

胰腺癌前病变

IPMN 可发生在主管道和/或分支管中。累及主管的病变比分支的病变具有更高的恶性可能性，恶性肿瘤的风险约为 62%^[40]。

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1. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023 Jan;73(1):17-48.

2. Wang Y, Yan Q, Fan C, et al. Overview and countermeasures of cancer burden in China. Sci China Life Sci. 2023 Nov;66(11):2515-2526.

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