垂体柄中断综合征

垂体柄中断综合征（pituitary stalk interruption syndrome，PSIS）是表现为不同程度的垂体激素缺乏的症候群。PSIS 于 1987 年首次报道，其典型的垂体核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）影像学特征为垂体柄纤细或缺如、垂体前叶萎缩和垂体后叶异位。

1、目前 PSIS 病因不明，且在出生前无法预测是否患病。PSIS 患者围产期事件高发，过去研究者们认为这就是 PSIS 病因。部分患者存在家族史，有些患者存在中线结构异常等高度提示基因突变的畸形，提示至少在部分患者中，基因突变可能是致病原因。

2、围产期事件

（1）臀位出生

由于臀位出生多与垂体发育不良相关，所以臀位分娩过程中导致的机械性垂体柄损伤及垂体柄缺血一直被认为是导致 PSIS 的主要原因。在 PSIS 患者中，臀位出生的比例高达 60%，远远高于整体人群（4%）。臀位出生导致的胎儿头部创伤可能造成垂体柄机械性损伤，因为垂体柄在这个过程中会被拉长。有一种假说表示：垂体前叶发育不良导致激素水平的下降，而这会进一步增加臀位出生的概率。

（2）异常分娩导致缺氧

1）下丘脑垂体区域缺血造成缺氧

亦有学者提出分娩时下丘脑一过性缺血亦可导致垂体功能低下，这可能是导致 PSIS 的原因。Pinto 等提出部分患儿的缺氧可能是产前下丘脑垂体区域缺血造成，而不是臀位出生的损伤导致，因为在多种垂体前叶激素缺乏的患者中有 70%出现了围产期低血糖。

2）剖腹产及产钳助产

一部分 PSIS 患者经历难产出生，包括剖腹产及产钳助产。臀位出生的患儿部分合并呼吸窘迫及缺氧，目前尚缺乏大型关于 PSIS 患者围产期窒息情况的报道。

（3）除了异常分娩导致的缺氧，也有学者提出其他致病机制。一种解释是垂体柄可能是机械性的断裂，因为垂体柄通过非常小的孔与下丘脑和垂体相连，故而结构非常容易受损断裂。另一种说法是先天性的垂体发育不良与垂体柄的损伤可能并存。

3、基因变异

（1）近年的研究提示胚胎发育期的分子缺陷可能导致 PSIS，表 1 总结了相关的突变基因。早在 2000 年，就有研究报道，LHX3 基因的拷贝数变异与垂体后叶异位有关。此后关于 PIT1、PROP1、LHX3/LHX4、PROKR2、OTX2、TGIF 以及 HESX1 基因的检测研究也逐步开展。然而，上述突变的频率都非常低，所以很有可能还存在其他基因突变。这之后，又有学者通过全外显子组测序技术（whole exome sequencing，WES）发现了 GPR161 基因的纯合突变和位于 CDON 基因的新生杂合无义突变。

（2）GPR161 与 CDON 基因均位于 sonic hedgehog（Shh）信号通路，后者与下丘脑垂体发育息息相关。Tatsi 等也曾报道位于 SHH 基因的新生杂合突变（c.1279 G>A，p.G 427 R）。大部分突变的基因都与垂体发育相关的通路诸如 Wnt，Notch 及 Shh 通路相关。上述通路在垂体、拉克氏囊及其他结构的形成与功能维持中都起着重要作用。

1）Wnt 通路

在垂体发育过程中，Wnt 通路对拉克氏囊及间脑的形成不可或缺。Wnt/β-catenin 通路激活 PITX2 的表达并促进垂体前体细胞的增殖，该通路的配体蛋白 Wnt4，在拉克氏囊 9.5 dpc（days post coitum，交配后天数）初始表达，其缺陷会造成垂体发育不良。

2）Notch 通路

Notch 通路通过对时间与环境的控制调节各个内分泌细胞的产生。Notch2、Notch3、Jagged1 及 Hes1 在 9.5 dpc 开始表达，此时拉克氏囊开始内凹。

3）Shh 通路

Shh 通路在正常垂体发育中对间脑及口腔外胚层至关重要，它通过调节 BMP2、LHX3 的表达调控垂体前体细胞的增殖。

（3）PSIS 极少家族遗传（5%），而且患者大多性腺功能低下，无法生育。研究发现患者的健康手足及父母可能出现与患者相同的基因突变，这提示该综合征的致病机制比较复杂，很可能多种因素共同导致。既往有动物实验表明敲除 HESX1，LHX，NKX2.1，RAX，或 TBX3 基因的大鼠以及 HEX1/HES5 双敲的大鼠模型均无法形成垂体柄，表明 PSIS 很可能是多基因缺陷共同造成的。与此同时，PSIS 男性高发，所以 X 连锁基因的突变也可能参与发病机制。不同国家不同种族的人群表现不尽相同，例如中国 PSIS 患者臀位出生比例会更高，而中线异常的比例较低，故而性别与种族在未来的高通量测序分析策略中值得重视。

PSIS发病率大约是十万分之 0.5。大多数 PSIS 病例为散发，具有家族遗传倾向的不足 5%。