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良性前列腺增生

Benign Prostatic Hyperplasia,BPH

文献评审 2024-02-22·最新修订 2024-10-25

王艳龙审核专家
泌尿外科大连医科大学附属第二医院
童时宇审核专家
泌尿外科中南大学湘雅医院

基础知识

定义

良性前列腺增生（Benign Prostatic Hyperplasia，BPH），也称前列腺增生症，是引起中老年男性排尿障碍最为常见的一种良性疾病^[1]。主要表现为组织学上的前列腺间质和腺体成分的增生、解剖学上的前列腺增大（benign prostatic enlargement，BPE）、尿动力学上的膀胱出口梗阻（Bladder outlet obstruction，BOO），临床表现为下尿路症状（lower urinary tact symptoms，LUTS）及相关并发症。

解剖学

前列腺分为外周带、中央带、移行带和尿道周围腺体区。BPH 结节多发生于移行带和尿道周围腺体区^[1]。

早期尿道周围腺体区的结节多为间质成分；而早期移行带结节则主要表现为腺体组织的增生，并有间质成分的相对减少。间质组织中的平滑肌也是构成前列腺的重要成分，这些平滑肌以及前列腺尿道周围组织受肾上腺素能神经、胆碱能神经或其他酶类递质神经支配，其中以肾上腺素能神经起主要作用。

在前列腺和膀胱颈部有丰富的 α 受体，尤其是 α1 受体^[2-3]，激活这种肾上腺素能受体可以明显增加前列腺尿道阻力。

前列腺的解剖包膜和下尿路症状密切相关：

由于有该包膜的存在，增生的腺体受压挤压尿道并向膀胱膨出从而加重尿路梗阻。

前列腺增生后，增生的结节将腺体的其余部分压迫形成“外科包膜”，两者有明显分界。

增生部分经手术摘除后，遗留下受压腺体，故术后直肠指检及影像学检查仍可以探及前列腺腺体。

发病机制

BPH 的发生必须具备年龄的增长及有功能的睾丸两个条件。但 BPH 发生的具体机制尚不明确，可能是由于上皮和间质细胞增殖和细胞凋亡的平衡性破坏引起的。BPH 发生的相关因素有：雄激素及其与雌激素的相互作用、前列腺间质-腺上皮细胞的相互作用、生长因子、炎症细胞、神经递质及遗传因素等^[1]。

性激素

雄激素

前列腺的生长发育依赖于睾酮及其代谢产物双氢睾酮（Dihydrotestosterone，DHT）等雄激素的作用。

大量的研究证实，这两种雄激素通过结合和激活前列腺上皮细胞胞浆内的雄激素/雄激素受体（Androgen receptor，AR）信号通路在 BPH 的发生发展中发挥关键作用。该信号通路的阻断是 BPH 药物治疗的基础，但雄激素/AR 信号通路在 BPH 发生发展中的作用机制尚不清楚。

研究发现，无论是健康的成年人还是老年 BPH 患者，前列腺组织中的 DHT 水平是睾酮水平的 10～20 倍，而在血清中则恰好相反^[4]。而对于性功能缺失的患者，长期使用雄激素替代治疗，并不会增加 BPH 的风险。有研究发现前列腺组织中存在重要的控制机制^[5]，该机制能够精细调节雄激素的合成和降解途径以维持稳态，使前列腺组织中的 DHT 水平保持稳定。

雌激素

雄激素本身可以代谢为雌激素，雌激素也参与了 BPH 的发生。

雌激素主要通过与位于细胞核的雌激素受体（Estrogen-related receptors，ERs）结合，启动基因的转录与翻译。不同类型的细胞内可能存在着多种类型的 ERs，其中研究最为广泛的是雌激素受体 α（ER-α）和 β（ER-β）。

有研究发现选择性 ER-β 激动剂能够促进前列腺基质和上皮细胞的凋亡并抑制细胞增殖^[6]。

进一步研究发现选择性 ER-β 激动剂诱导的细胞凋亡不依赖于雄激素受体信号通路，而是由 TNF-α 信号介导。这进一步证实了 ER-β 的抗增殖与促凋亡作用，也有研究^[7]表明 ER-β 参与并下调 CCR4 和 IL-17 等蛋白的水平，促进前列腺基质细胞的增殖过程。

在老年男性中，由于血清雄激素水平下降，而雌激素水平保持不变或略有下降，导致雌激素与雄激素的比值升高。这一过程促进了 BPH 的发生发展，但激素的作用机制十分复杂，可能与众多的细胞因子存在联系，随着机体免疫研究的不断深入，慢性炎症、免疫失调等过程也被证明参与了 BPH 的进展。以激素为开关，炎症和免疫为下游的机制研究可能是未来研究的方向。

炎症

炎症已被证实与 BPH 的发生有着密切的关系^[8]，感染、尿液反流、代谢综合征、衰老以及自身免疫反应等都可通过涉及多种通路的炎症反应导致前列腺组织微环境的免疫失调。

研究发现，BPH 上皮细胞中巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）表达水平升高^[9]。实验发现，MIF 通过调控 OX-2 和 p53 信号通路，促进 BPH 上皮细胞生长，参与 BPH 进程。也有研究发现巨噬细胞通过调节 AR、CD40/CD40 L 调控 MAPK 信号通路^[10]，促进 BPH 细胞增殖并抑制细胞凋亡。

IL-17 是 BPH 发生发展的关键促炎细胞因子。IL-17 主要由 T 细胞分泌，通过激活核转录因子（NF-κB）通路，调节 IL-6、IL-8 和 IL-1 在上皮细胞和基质细胞中的表达。此外，IL-17 还能够激活淋巴细胞释放 TNF-α、IFNc、IL-5 和 IL-10 等，并且上调巨噬细胞和前列腺上皮细胞环氧化酶 2（Cyclooxygenase-2，COX-2）的表达^[11]。

研究发现定位于前列腺上皮细胞的 IL-21 受体（IL-21R）能够调节细胞增殖^[12]。IL-21R 通过抑制细胞凋亡、调节细胞周期和上皮间质转化过程来增强 BPH 细胞的增殖。对炎症通路的进一步研究将完善对 BPH 发病机制的认识，同时能够加强 BPH 患者的筛查以及开发一些新的前列腺炎症生物标志物和治疗策略。

生长因子

生长因子在基质细胞和上皮细胞之间的交互作用中起着十分重要的作用。生长因子主要由基质细胞分泌，以自分泌或旁分泌的方式调节前列腺细胞的稳态。许多研究表明生长因子与前列腺细胞内的激素环境之间具有相互依赖性。这些相互作用的改变可以打破细胞增殖和凋亡之间的平衡，导致 BPH 的发生发展。

转化生长因子

转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-beta，TGF-β）信号通路是细胞增殖、分化、迁移过程中普遍存在的基本调节因子。

在 TGF-β 亚家族的三个成员中，TGF-β1 主要在前列腺细胞中表达。TGF-β1 是一种具有双重作用的细胞因子，在低级别肿瘤细胞中起抑癌作用，而在晚期肿瘤细胞中起转移促进作用。其由巨噬细胞产生，能够调节 Smad 蛋白以及其他非典型通路，是诱导成纤维细胞转化为肌成纤维细胞并促进纤维化的关键细胞因子之一。

有研究发现 TGF-β 的活化会导致间充质/基质干细胞募集及其向前列腺基质细胞的分化^[13]，而抑制 TGF-β 信号可减弱前列腺基质细胞增殖。

胰岛素样生长因子

胰岛素样生长因子-1（IGF-1）对前列腺组织具有调控增殖和抗凋亡作用。研究发现，BPH 中存在明显的胰岛素抵抗及继发性高胰岛素血症^[14]。高胰岛素血症可降低血清胰岛素样生长因子结合蛋白-3（GFBP-3）的水平，从而增加 IGF-1 和 IGF-2 的表达，进而导致 BPH 患者前列腺肥大。

此外，也有研究发现^[15]，IGF-1 是细胞自噬和前列腺增生调控的关键蛋白，IGF-1 能够调节上皮细胞自噬水平，而细胞自噬能够促进前列腺上皮细胞的增殖。

自噬

有研究结果表明雄激素受体信号通路受损会诱导基质成纤维细胞自噬^[16]，促进基质细胞的增殖。这表明细胞自噬能够促进 BPH 的进展。因此，通过阻断 BPH 中的细胞自噬过程，可能是 5α 还原酶抑制剂（5-Alpha Reductase Inhibitors，5-ARIs）耐受患者的有效治疗方案。

最新的研究表明，自噬不仅具有经典的蛋白质降解功能，而且具有蛋白质分泌功能。自噬能够促进高迁移率族蛋白 1 的分泌，介导损伤相关的分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMPs）^[17]。而 DAMPs 可能在 BPH 的发展过程中，发挥着重要的作用。

氧化应激与铁死亡

研究证实^[18]原儿茶酸作为一种多酚类抗氧化剂可显著减轻前列腺上皮的增生，使前列腺的细胞结构恢复到正常状态。

BPH 大鼠的抗氧化能力降低，前列腺细胞中谷胱甘肽过氧化物酶活性和谷胱甘肽水平相对于对照组显著降低，提示 BPH 中存在氧化应激反应。

代谢综合征

许多流行病学研究表明^[19-24]代谢综合征与 BPH 之间存在联系。在临床许多接受 5α 还原酶抑制剂治疗的 BPH 患者中，睾酮向 DHT 的转化已受到明显抑制，但前列腺仍在继续增生。越来越多的研究表明^[19-24]，代谢综合征可以从激素、炎症以及自身代谢产物等方面促进 BPH 的发生与发展，而二甲双胍、PDE5 抑制剂等与代谢相关药物在 BPH 中有一定的应用前景，但药物的作用机制仍需要进一步研究。

流行病学

组织学上 BPH 的发生率随年龄的增长而增加，一般发生在 40 岁以后^[1]，60 岁男性人群中 BPH 的发生率大于 50%，80 岁时高达 83%^[25]。与组织学表现相类似，随着年龄的增长，下尿路症状的发生率也随之增加。

50 岁以上男性临床 BPH 患病率为 50%-75%，这一数值随着年龄的增长而增加，70 岁以上临床 BPH 患病率超过 80%^[26]。约有 50% 组织学诊断 BPH 的男性有中-重度 LUTS^[1]。

有研究表明似乎亚洲人较美洲人更易于产生中-重度 BPH 相关症状^[27]。

病理生理

BPH 导致后尿道延长、受压变形、狭窄和尿道阻力增加，引起膀胱高压并出现相关排尿期症状。随着膀胱压力的增加，出现膀胱逼尿肌代偿性肥厚、逼尿肌不稳定并引起相关储尿期症状。如梗阻长期未能解除，逼尿肌则失去代偿能力。继发于 BPH 的上尿路改变，如肾积水及肾功能损害，其主要原因是膀胱内压力升高。

诊断

临床表现以下尿路症状为主诉就诊的 50 岁以上男性患者，首先应该考虑 BPH 的可能。为明确诊断，需进行以下临床评估。病史需询问以下内容：下尿路症状的特点、持续时间及其伴随症状。既往史：手术史、外伤史，尤其是盆腔手术或外伤史。性传播疾病、糖尿病、神经系统疾病、可能与夜尿症有关的心脏疾病病史。药物史：可了解患者目前或近期是否服用了影响膀胱出

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参考文献

文献评审日期：2024-02-22

1. Rowhrbonn CG, et al. Etiology, pathothysiology, epidemi- ology and natural history of binign prostatic hyperplasia. In： CampbelTs Urology. Edited by PC Walsh, AB Retik, ED Vaughan, Jr. Philadelphia, PA： W. B. Saunders Company, 2002： 1297-1330.

2. Kawabe K. Current status of research on prostate-selective alpha 1-antagonists. Br J Urol. 1998;81 Suppl 1:48-50.

3. Smith P, Rhodes NP, Ke Y,et al. Modulating effect of estrogen and testosterone on prostatic stromal cell phenotype differentiation induced by noradrenaline and doxazosin. Prostate. 2000;44(2):111-117.

展开

感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、张艳、徐达（海军军医大学第三附属医院）、张雯雯、朴军颜

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解剖学

前列腺分为外周带、中央带、移行带和尿道周围腺体区。BPH 结节多发生于移行带和尿道周围腺体区^[1]。

在前列腺和膀胱颈部有丰富的 α 受体，尤其是 α1 受体^[2-3]，激活这种肾上腺素能受体可以明显增加前列腺尿道阻力。

前列腺的解剖包膜和下尿路症状密切相关：

由于有该包膜的存在，增生的腺体受压挤压尿道并向膀胱膨出从而加重尿路梗阻。

前列腺增生后，增生的结节将腺体的其余部分压迫形成“外科包膜”，两者有明显分界。

增生部分经手术摘除后，遗留下受压腺体，故术后直肠指检及影像学检查仍可以探及前列腺腺体。

发病机制

性激素

雄激素

前列腺的生长发育依赖于睾酮及其代谢产物双氢睾酮（Dihydrotestosterone，DHT）等雄激素的作用。

雌激素

雄激素本身可以代谢为雌激素，雌激素也参与了 BPH 的发生。

有研究发现选择性 ER-β 激动剂能够促进前列腺基质和上皮细胞的凋亡并抑制细胞增殖^[6]。

炎症

生长因子

转化生长因子

转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-beta，TGF-β）信号通路是细胞增殖、分化、迁移过程中普遍存在的基本调节因子。

有研究发现 TGF-β 的活化会导致间充质/基质干细胞募集及其向前列腺基质细胞的分化^[13]，而抑制 TGF-β 信号可减弱前列腺基质细胞增殖。

胰岛素样生长因子

自噬

氧化应激与铁死亡

研究证实^[18]原儿茶酸作为一种多酚类抗氧化剂可显著减轻前列腺上皮的增生，使前列腺的细胞结构恢复到正常状态。

BPH 大鼠的抗氧化能力降低，前列腺细胞中谷胱甘肽过氧化物酶活性和谷胱甘肽水平相对于对照组显著降低，提示 BPH 中存在氧化应激反应。

代谢综合征

流行病学

有研究表明似乎亚洲人较美洲人更易于产生中-重度 BPH 相关症状^[27]。

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