马拉色菌相关皮肤病

1、马拉色菌（malassezia，M）

（1）以前称为糠秕孢子菌（pityrosporum），是亲脂酵母类真菌，属于担子菌门（马拉色菌纲），该属目前包含 17 个种^1-2。

（2）是健康皮肤中最常见的真菌，但也表现出致病潜力。在不同马拉色菌相关疾病之间，在皮肤上的菌种分布和致病潜力各不相同。在适当的条件下，可以侵入角质层。它们可以直接地或通过化学介质与正常表皮的几乎所有细胞成分相互作用，包括角质形成细胞、朗格汉斯细胞、黑素细胞以及宿主免疫系统^1,3。马拉色菌在人类出生后在其皮肤上定植，因此，作为共生菌，正常情况下需要被人类免疫系统所耐受。

（3）马拉色菌依赖于外源脂质，因为它们缺乏脂肪酸合成酶基因，但厚皮马拉色菌（M. pachydermatis）除外³。这解释了它们在脂溢性皮肤区域（面部、头皮和胸部）的分布，但它们在除足部以外的大多数身体部位都有被检测到¹。菌种多样性与解剖学采样位置之间也存在相关性^1-2。

2、马拉色菌相关皮肤病

包括头颈部皮炎（head & neck dermatitis，HND）、脂溢性皮炎（seborrheic dermatitis，SD）、花斑糠疹（pityriasis versicolor，PV）和马拉色菌毛囊炎（malassezia folliculitis）。

（1）头颈部皮炎

头颈部皮炎是一种难治的特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）亚型，常见于青春期后 AD 患者。是由于对马拉色菌抗原的 I 型超敏反应，导致头颈部脂溢性区域发红、瘙痒和进一步生成鳞屑。

（2）脂溢性皮炎

脂溢性皮炎是一种炎症性皮肤病，多发于面中部、胸部、背部和头皮等皮脂腺密度较高的解剖部位。应将位于头皮的脂溢性皮炎和头皮屑视为代表了疾病严重程度谱的不同端点⁴。因此，对于头皮病变，有人提出了脂溢性皮炎/头皮屑综合征（seborrheic dermatitis/dandruff complex）这一术语以涵盖有炎症（脂溢性皮炎）和无炎症（头皮屑）的鳞屑。

（3）花斑糠疹

花斑糠疹是一种由马拉色菌引起的轻度慢性皮肤感染，其特征是散在或融合的、鳞屑性、色素沉着或色素脱失性斑片，主要位于躯干上部，但可延伸至颈部、腹部和其他部位，四肢通常不受影响。

（4）马拉色菌毛囊炎

马拉色菌毛囊炎是一种由马拉色菌引起的炎症性疾病，累及毛囊皮脂腺。

1、脂溢性皮炎

（1）易感因素：

1）年龄：脂溢性皮炎患病率随年龄增长而增加（35 岁以下为 2.0%；35~64 岁为 3.6%；65 岁及 65 岁以上为 4.4%）。脂溢性皮炎的年龄依赖性可能是鹿特丹研究⁵中记录到的发病率增加（14.3%）的原因，在该研究中患者的中位年龄为 67.9 岁。

2）性别、季节：有可靠数据证实，脂溢性皮炎与性别（男性增加两倍）、季节（冬季增加）有关。

3）其他疾病：

①脂溢性皮炎患病率与其他真菌疾病有关，如足癣、甲真菌病和花斑糠疹。

②有可靠数据证实，脂溢性皮炎和全身性皮肤干燥症有关。

③已经证实，脂溢性皮炎的患病率在伴有 CD4 计数减少的人免疫缺陷病毒（human Immunodeficiency Virus，HIV）感染以及神经系统患者等患者亚群中显著升高⁶。这些患者包括帕金森病（parkinson’s disease）患者⁷以及脊髓损伤患者，在后者，脂溢性皮炎出现在损伤水平以上⁸，指向大脑-皮肤轴受累。

④鉴于马拉色菌在胰腺导管癌（pancreatic ductal carcinoma）发展中的最新意义⁹，这些流行病学观察为未来的研究指明了方向¹⁰。

（2）保护因素：深色皮肤表型是脂溢性皮炎的保护因素，但这是因为在深色皮肤类型中难以记录红斑，还是因为它代表了这些皮肤表型中不同的屏障功能，尚存争议。

2、花斑糠疹

（1）气候：花斑糠疹可能在热带（可能十分常见）和温带气候中都很常见，对两性受累相当。然而，在温带地区的皮损经常在前往更温暖的环境后被发现。

（2）年龄：在青少年和年轻人中最常见，但在任何年龄都可能发生。

（3）其他基础疾病：尽管有报道称花斑糠疹与许多其他基础疾病之间存在关联，但它通常发生在其他方面健康的个体，尽管特发性和医源性库欣综合征（cushing syndrome）患者更容易发生¹¹。它在获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）中似乎并不更常见¹²。

3、马拉色菌毛囊炎

包括免疫抑制（例如，免疫抑制药物、广谱抗生素、糖尿病、HIV、血液恶性肿瘤）、不透气和出汗^13-14。由于湿度和高温，本病更常在处于或前往热带地区或更热的气候后患病¹⁴。

1、尽管马拉色菌是人类微生物群的一部分，但它们具有致病潜力，参与头颈部皮炎、脂溢性皮炎、花斑糠疹和马拉色菌毛囊炎的发病机制。

2、它与皮肤固有免疫和适应性免疫系统相互作用，在特定条件下引起免疫反应，通过不同机制引起相关皮肤疾病。比如，头颈部皮炎中的免疫系统激活，脂溢性皮炎中的湿疹/炎症反应，花斑糠疹中角质层的感染，或马拉色菌毛囊炎中的毛囊皮脂腺单位内大量马拉色菌的定植（入侵）。

3、尽管目前对马拉色菌与皮肤疾病的关联及其对疾病的作用有所了解，但马拉色菌从共生菌转变为致病菌的潜在机制仍有待进一步阐明。

（1）头颈部皮炎

1）在大多数个体中可检测到马拉色菌的 IgG 和 IgM 抗体，但健康人通常不像 AD 患者那样出现过敏。过敏可导致 AD 患者出现 I 型超敏反应，导致头颈部脂溢性区域发红、瘙痒和进一步生成鳞屑^3,15。

2）马拉色菌抗原，例如球形马拉色菌（M. globosa）蛋白（MGL_1304），以及来自合轴马拉色菌（M. sympodialis）蛋白（Mala s 8）和限制性马拉色菌（M. restricta）蛋白（Mala r 8）的同源物，均与头颈部皮炎的发病机制有关，并显示出不同的组胺释放活性¹⁵。马拉色菌（抗原）蛋白存在于汗液中，因此该疾病由出汗引发（有时被称为汗液过敏）^16-17。高达 27% 的儿童和 65% 的成人 AD 患者中发现了抗马拉色菌 IgE 抗体³。

3）马拉色菌与皮肤免疫系统的相互作用被认为是体液和细胞免疫介导的，它促发并加重 AD 患者原有的皮肤炎症¹⁸。有人提出，pH 值升高（在 AD 患者中更高）可能是马拉色菌释放过敏原的原因。AD 中受损的皮肤屏障允许马拉色菌过敏原和细胞穿透表皮，从而将它们引入树突状细胞和角质形成细胞上的 toll 样受体 2。促炎细胞因子和马拉色菌属特异性 IgE 抗体的释放通过 T 细胞介导的 B 细胞活化以及树突状细胞和肥大细胞产生，导致皮肤炎症。此外，自身反应性 T 细胞可能会发生交叉反应并维持皮肤炎症³。

（2）脂溢性皮炎

1）脂溢性皮炎¹⁹中，导致脂溢性皮炎发生的炎症反应似乎是对免疫系统的刺激性非免疫原性刺激，导致补体激活以及 NK1+和 CD16+ 细胞的局部增加。

2）由于脂溢性皮炎与银屑病（psoriasis）等其他疾病有重叠，比如脂溢性银屑病 （sebopsoriasis），脂溢性皮炎与头皮屑之间的界限也很模糊，以及缺乏稳健的严重程度评分系统，对其发病机制的理解受到了限制。因此，头皮产生的头皮屑的病理生理学变化不一定适用于面部脂溢性皮炎。类似地，鉴别银屑病和脂溢性皮炎重叠病例（脂溢性银屑病）的标志物最近才被发现，其中包括免疫组织化学标记物，用于鉴别临床和病理不明确的脂溢性银屑病病例²⁰。此外，脂溢性皮炎患者与银屑病患者没有共同的易感位点²¹。

3）关于马拉色菌在脂溢性皮炎和头皮屑发病机制中的作用，有一些特征性和持续性的发现将脂溢性皮炎或头皮屑相关马拉色菌菌株与各自的疾病联系起来。与从健康皮肤分离的菌株相比，从脂溢性皮炎皮损处分离的糠秕马拉色菌（M.furfur）菌株在体外产生的生物活性吲哚类物质显著更多²²。这些物质，即：靛玉红（indirubin）、6-甲酰吲哚[3,2-b]咔唑（6-formylindolo[3,2-b]carbazole，FICZ）、吲哚[3,2-b]咔唑（indolo[3,2-b]carbazole，ICZ）、马拉色嗪（malassezin）和糠秕霉素（pityriacitrin），也在脂溢性皮炎皮肤上被发现，与已知的最活跃的芳香烃受体配体相对应²³。作为有临床意义的标志物，靛玉红被用作银屑病的有效局部治疗²⁴，而正在进行的临床试验评估了芳香烃受体配体对该病的局部应用。

4）由于营养需要而由马拉色菌脂肪酶产生的游离脂肪酸²⁵和角鲨烯过氧化物²⁶通过受损的渗透屏障功能对皮肤产生了刺激作用，至少在头皮屑的发病机制中起着关键作用²⁷。

5）对马拉色菌在脂溢性皮炎中的作用持怀疑态度²⁸可能是未来更好地研究脂溢性皮炎发病机制的一个有用起点。希望在未来，我们对脂溢性皮炎发病机制的理解可以与马拉色菌毒力因子的鉴定相关联，从而可能根据病例相关马拉色菌菌株的致病机制（色氨酸代谢、酶产生）指导治疗的开发。

（3）花斑糠疹

1）花斑糠疹涉及菌株的增殖和菌丝的形成激活，从而导致角质层的浅表侵袭。在花斑糠疹皮损中鉴定出的主要马拉色菌属包括球形马拉色菌、合轴马拉色菌和糠秕马拉色菌。

2）大多数花斑糠疹病例的一个显著特征是病变中存在菌丝。但菌丝生长的原因仍不清楚。在球形马拉色菌中编码二羟基酸脱水酶（dihydroxy acid dehydratase，DHAD）的 MGL_3741 基因的激活已被证实与之相关，因为它存在于病变皮肤而不是非病变皮肤上²⁹。

3）尽管有证据表明在本病中马拉色菌属与固有免疫和获得性免疫相互作用，但花斑糠疹病变中缺乏炎症是值得注意的³⁰。也有报道称，与酵母菌细胞壁相关的脂质成分会抑制 T 细胞³¹，这可能部分解释了缺乏临床意义的炎症。

4）花斑糠疹中所见的典型色素变化的机制尚不清楚，尽管电子显微镜显示色素沉着性损害中有异常增大的黑素小体（图 1 A），而色素减退损害中的黑素小体小于正常黑素小体（图 1 B）。马拉色菌属产生的二羧酸类（例如壬二酸）导致酪氨酸酶的竞争性抑制，并可能对过度活跃的黑素细胞产生直接细胞毒性作用³²，它们解释了色素脱失的原因。糠秕马拉色菌以色氨酸为唯一氮源产生色素和荧光色素。它们，即，马拉色菌素（malassezin）、糠疹霉素（pityriacitrin）、糠醛内酯（pityrialacton）、糠疹红素（pityriarubins），可能解释了花斑糠疹的一些临床现象（色素脱失、荧光、花斑糠疹白斑不会晒伤）³³。

（4）马拉色菌毛囊炎

1）马拉色菌侵入毛囊皮脂腺单位，导致毛囊扩张，产生大量马拉色菌细胞。如果毛囊壁破裂，则会导致混合性炎症浸润和临床炎症。

2）与马拉色菌毛囊炎相关的最常见菌种为球形马拉色菌、限制性马拉色菌和合轴马拉色菌^13,34-36。

1、根据采样技术和诊断方法，已从 30%至 100%的新生儿中分离出马拉色菌属^37-38。

2、不同马拉色菌相关疾病在皮肤上的菌种分布不同，但其在全球范围内的分布也可能存在差异¹。合轴马拉色菌被认为是欧洲最普遍的种，限制性马拉色菌和球形马拉色菌是亚洲最主要的菌种。菌种分布的差异可能不仅是由于地理特异性的差异，也可能是由于所使用的诊断方法的差异。大多数欧洲研究使用基于培养的方法，而亚洲国家通常采用基于分子的方法，并且由于一些马拉色菌种生长缓慢，对培养条件更苛刻，例如限制性马拉色菌，这种特定的菌种在培养中可能由于生长更快的马拉色菌菌种例如合轴马拉色菌过度生长而被掩盖¹⁵ 。

（1）头颈部皮炎：

常见于青春期后 AD 患者。工业化国家成人中的 AD 患病率为 1%~3%，儿童患病率为 10%~20%¹⁸。

（2）脂溢性皮炎：

1）脂溢性皮炎是一种相对常见的皮肤病，近来很少有细致的研究探讨这种疾病的时点患病率（Point prevalence rate）。德国 161,269 名工作人员的脂溢性皮炎的时点患病率³⁹记录为 3.2%，其中男性脂溢性皮炎的发病率是女性的三倍。年轻韩国男性陆军新兵⁴⁰（19 岁至 24 岁队列中的 93.3%）中有 2.1% 的人被普遍诊断出脂溢性皮炎。普遍认为，脂溢性皮炎患病率在 2% 至 8% 之间⁴¹。

2）头皮屑则极为常见，几乎所有成年人都会在生活中的某个阶段受到影响。

（3）花斑糠疹：目前尚无法获得全球患病率的数据，但在热带气候中，本病较温带更常见。在巴西巴伊亚的一项研究中，一些地区 40%的人口受累⁴²。