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化疗所致恶心呕吐

chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV

文献评审 2023-08-28·最新修订 2021-10-25

张波审核专家
肿瘤内科中国科学院大学附属肿瘤医院

基础知识

定义

恶心是指以反胃和（或）急需呕吐为特征的状态，呕吐是指胃内容物经口吐出的一种反射动作。化疗所致的恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是肿瘤患者化疗过程中最常见且最令人畏惧的不良反应。延迟性CINV多发生在给于化疗药物 24h 之后，且 48-72h 达到最高峰，可持续 6-7 天，因发生在院外，且患者多不能及时报告，故延迟性 CINV 常常被低估。

危险因素

除化疗药物本身的致吐风险外以外，化疗药物的剂量、滴速和联合使用方案、患者的自身因素（女性、年龄<50 岁、恶心呕吐史、饮酒史、妊娠呕吐史、焦虑史、晕动史等）、某些特殊病史（肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质失衡、高血糖、尿毒症、腹腔积液、胰腺炎、肿瘤或化疗引起的胃轻瘫、伴随用药、心理因素）等均会影响恶心呕吐的发生风险。此外，还需要考虑药物的应用场景，如为住院/门诊，给药途径、药物的持续时间和给药间隔、患者对于止吐药物的耐受性和依从性。

不同致吐风险等级的化疗药物所致的延迟性 CINV 的常见危险因素有一定的差异：

高致吐性化疗（Hyperemetic chemotherapy，HEC）人群的延迟性 CINV 的危险因素包括晕动症、既往发生 CINV、多日化疗、多周期化疗及发生急性 CINV^[1-2]；

中致吐性化疗（Moderate emetic chemotherapy，MEC）人群的延迟性 CINV 的危险因素包括女性、不饮酒、晕动症、多日化疗及不含 NK-1 受体拮抗剂止吐方案^[2-3]；

低致吐性化疗（low-emetic-risk chemotherapy，LEC）人群延迟性 CINV 的危险因素包括 ECOG 评分≥1、急性 CINV 及单日预防方案^[4]。

不同化疗药物所致的延迟性 CINV 发生趋势不同：

如顺铂所致的延迟性 CINV 在化疗后 2～3 天达到高峰；卡铂、环磷酰胺、蒽环类药物和奥沙利铂，以及联合用药如环磷酰胺+蒽环类药物所致的延迟性 CINV 无明显高峰^[5-6]。

病因

医生和患者对于延迟性 CINV 的认知不足

研究发现超过 75% 的医生和护士低估了延迟性 CINV 事件^[7]。由于患者缺乏 CINV 相关知识，导致院内及院外延迟性 CINV 均存在大量的少报或漏报。

指南依从性低

国内一项真实世界研究发现 CINV 预防的指南依从性仅有 21.5%^[8]。欧洲多国开展的研究发现在顺铂、阿霉素+环磷酰胺和高剂量卡铂的化疗方案患者中，分别仅有 18%、24% 和 7% 的患者接受了基于 NK-1 受体拮抗剂的止吐预防方案^[9]。

患者依从性低

居家环境中，患者的用药依从性难以得到保证，用药后不良反应难以及时控制。

患者可能会无意中淡化/低估他们的恶心呕吐的严重性，因为当他们下一次入院时，恶心呕吐症状可能已经削弱或消失，患者由于遗忘了当时恶心呕吐发作的严重程度或者为了避免化疗剂量的调整和治疗的延迟、取消，从而不会向医生或者护士报告^[10-12]。

发病机制

恶心呕吐的发生机制目前仍不完全明确。可能由治疗药物、精神心理因素及晚期肿瘤并发症等共同作用所致^[13]。目前认为呕吐是一种由呕吐中枢调控的多步骤反射过程^[14]，由化学感受器触发区、咽和胃肠道的迷走神经传入纤维以及大脑皮层向位于延髓的呕吐中枢传入冲动而触发，再将传出信号传递到不同的器官和组织，诱导呕吐^[15-17]。化疗所致呕吐的受体分布在延脑极后区，在肠嗜铬细胞附近的迷走神经末端也发现了这些受体。化疗药物及其代谢产物对这些受体的激活可能是化疗诱导呕吐的原因。（见图 1）

神经通路

目前研究发现，抗肿瘤药物可以通过外周途径和中枢途径 2 条通路引起呕吐反射。多种神经递质参与 CINV 的发生发展^[18-19]，其中 5⁃羟色胺 3（5-hydroxytryptamine 3，5-HT₃）和 P 物质被认为是关键性神经递质。

外周途径

肿瘤药物刺激胃肠道黏膜的嗜铬细胞释放5-HT₃，并与 5⁃HT₃ 受体结合诱发^[14]，继而将信号传递到大脑^[20-21]。血液中的 5-HT₃ 在生理 pH 值下会被电离，因此胃肠道产生的 5-HT₃较少到达脑干催吐中枢^[22]。

一般在给予抗肿瘤药物 24 h 之内发生呕吐，通常表现为急性呕吐（0～24 h）。

中枢途径

中枢途径主要位于大脑，一般在应用抗肿瘤药物 24 h 之后发生呕吐，通常表现为药物诱导的延迟性呕吐（25～120 h）。

P 物质能够顺利到达脑干催吐中枢^[22]。P 物质是中枢神经系统中激活神经激肽-1（neurokinin-1，NK-1）的主要神经递质，与延迟性呕吐相关^[23]。且 P 物质是在化疗 24 h 后才明显升高^[18]^[19]，因而 P 物质/NK-1 受体介导的中枢神经通路是延迟性 CINV 关键性通路。

神经递质

5-HT₃ 受体与 NK-1 受体相互交联，当一个受体被配体激活时，另一个受体也会被激活，但其中机制尚不完全清楚。

NK-1 和 5-HT₃ 信号通路之间存在相互影响，有研究表明 NK-1 受体激动剂 P 物质可增强 5-HT₃ 受体的作用，5-HT₃ 受体拮抗剂能够阻断 P 物质介导的迷走神经传入冲动^[24]。Ca²+在恶心呕吐的信号转导过程起到了重要作用，P 物质激活 NK-1 受体通过 G 蛋白介导的磷脂酶 C 途径，导致细胞内 Ca²+水平升高进而诱发呕吐^[25]。

参与呕吐反应的神经递质受体有 5-HT₃、多巴胺、乙酰胆碱、皮质类固醇、组胺、大麻素、阿片和 NK-1 受体。目前研究发现，5-HT₃ 受体通过外周途径和急性呕吐有关^[15]^[26]，NK-1 受体通过中枢途径与延迟性呕吐相关^[15]。（见图 2）

流行病学

随着对相关药物的研发和上市，急性 CINV 已经得到了有效预防和控制，但延迟性 CINV 的有效防控仍是当前肿瘤患者未被满足的临床需求。研究表明，化疗患者即便没有发生急性 CINV，其中仍有 23%～24% 的患者会发生延迟性 CINV^[27]。

HEC 患者的延迟性恶心和呕吐的发生率分别约为 60% 和 50%^[28-29]；

MEC 患者的延迟性恶心和呕吐发生率分别为 52% 和 28%^[28]；

在使用止吐药预防的情况下，LEC 患者延迟性 CINV 发生率为 11.5%~27.3%^[4]。

中国一项前瞻性真实世界研究显示在未依从指南止吐预防方案的情况下，61.2% 的 HEC 人群发生延迟性 CINV，63.8% 的 MEC 人群发生延迟性 CINV^[8]。

药物致吐风险分级

化疗药物诱导的呕吐反应的发生率主要与所使用化疗药物的致吐性相关。目前已有多种针对化疗药物致吐性的分级系统，临床普遍采用的是 4 分级法，该分级将化疗药物按照未进行预防处理时发生急性呕吐的风险比率分为高度、中度、低度和轻微 4 个致吐风险等级，分别对应的急性呕吐发生率为＞90%、30%～90%、10%～30% 和＜10%。表 2 列举了常见化疗药物和组合的致吐风险级别^[30-31]。此外，化疗药物的联合使用和多疗程化疗均有可能增加恶心呕吐的发生风险，当联合使用化疗药物时，致吐风险等级由组合中风险最高的药物决定。（见表 1、表 2）

表 1 成人静脉抗肿瘤药物致吐风险分级

致吐风险等级	药物
高致吐风险(>90%)	AC联合方案：所有含有蒽环类和环磷酰胺的化疗方案、卡铂AUC≥4、卡莫斯汀＞250mg/m²、顺铂、环磷酰胺＞1500mg/m²、达卡巴嗪、多柔比星≥60mg/m²、表柔比星＞90mg/m²、异环酰胺≥2g/m²（单次剂量）、氮芥、美法仑≥140mg/m²、戈沙妥珠单抗、链脲霉素
中致吐风险(30%~90%)	白细胞介素-2>12~15 MIU/m²、氨磷汀>300 mg/m²、Amivantamab-vmjw、阿扎胞苷、苯达莫司汀、白消安、卡铂AUC<4、卡莫司汀≤250 mg/m² 、氯法拉滨、环磷酰胺≤1 500 mg/m²、阿糖胞苷>200 mg/m²、放线菌素、柔红霉素、恩杂鲁胺、阿糖胞苷-柔红霉素脂质体、达妥昔单抗B、多柔比星<60 mg/m²、表柔比星≤90 mg/m²、Fam-trasluzumab denuxtecan-nxki、伊达比星、异环磷酰胺＜2g/m²(单次剂量)、干扰素α≥10 MIU/m²、伊立替康/伊立替康脂质体、洛铂、Lubinectedin、美法仑<140 mg/m²、甲氨蝶呤≥250 mg/m²、奈达铂、Naxitamab-gqgk、奥沙利铂、Romidepsin(罗米地辛)、替莫唑胺、曲贝替定
低致吐风险(10%~30%)	恩美曲妥珠单抗、白细胞介素-2≤12 MIU/m²、氨磷汀≤300mg/m²、三氧化二砷、阿基仑赛、Belinostat(贝利司他)、本妥昔单抗、Brexueablagene amioleucel、维布妥昔单抗、卡巴他赛、卡非佐米、Copanisih、阿糖胞苷 100-200 mg/m²、多西他赛、多柔比星脂质体、Enfortumab vedotin-ejv、艾立布林、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、氟脲苷、吉西他滨、干扰素α5~10 MIU/m²、Gemtuzumab ozogamicin,Idecablagene vicleucel、奥加伊妥珠单抗、Isaluximab-irc、lxabepilone(伊沙匹隆)、Lisocabtagene maraleucel、Loncasluximab tesirine-lpyl、甲氨蝶呤 50~250mg/m²、丝裂霉素、维迪西妥单抗、米托蔥醌、Mogamulizumab-kpke、Moxetumomab pasudotox-tdk、耐昔妥珠单抗、高三尖杉酯碱、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、培美曲塞、喷司他汀、Polautuzumab vedotin-piig、普拉曲沙、雷替曲塞、Tafasitamab-cxix、Tagraxofusp-erzs、溶瘤病毒T-Vec、塞替派、Tisagenlecleucel、Tisotumab vedotin-tftv、托泊替康、Ziv-aflibercept（阿柏西普）
轻微致吐风险(<10%)	Alemtuzumab(阿伦单抗)、门冬酰胺酶、阿替利珠单抗、Aveluimab、Belantamab mafodotin-blmf、贝伐珠单抗、博来霉素、贝林妥欧单抗、硼替佐米、西妥昔单抗、Cemiplimab-rwle、克拉屈滨、阿糖胞苷<100 mg/m²、达雷妥尤单抗/达雷妥尤单抗皮下制剂、地西他滨、Denileukin Dimitox(地尼白介素)、右丙亚胺、Dostadimab-gxly、度伐利尤单抗、Elotuzumab(埃罗妥珠单抗)、氟达拉滨、干扰素α≤5 MIU/m²、伊匹木单抗、罗特西普、Margeluximab-emkb,甲氨蝶呤<50mg/m?、Nelarabine(奈拉滨)、纳武利尤单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法妥木单抗、Paniumumab(帕尼单抗)、培门冬酶、聚乙二醇干扰素、帕博利珠单抗、帕妥珠单抗-曲妥珠单抗皮下注射剂、雷莫芦单抗、利妥昔单抗/利妥昔单抗皮下注射剂、司妥昔单抗、Temsirolimus（替西罗莫司）、曲妥珠单抗/曲妥珠单抗皮下注射剂、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、舒格利单抗、斯鲁利单抗、戊柔比星、长春碱、长春新碱/长春新碱脂质体、长春瑞滨

表 2 成人口服抗肿瘤药物致吐风险分级

致吐风险等级	药物
中-高致吐风险	六甲蜜胺、Avapritinib、阿扎胞苷、Binimetinib、Bosutinib>400 mg/d、白消安>4 mg/d、Cabozantinib(卡博替尼)、塞瑞替尼、克唑替尼、环磷酰胺≥100 mg·m^-2·d^-1、达拉非尼、Enasidenib、Encoralenih、雌莫司汀、依托泊苷、Fedratinib、伊马替尼>400 mg/d、仑伐替尼>12 mg/d、洛莫司汀、Midostauin、米托坦、Mobocerinib、尼拉帕利、奥拉帕利、Panobinoslat(帕比司他)、丙卡巴肼、Rucaparib(瑞卡帕布)、塞利尼索、替莫唑胺>75 mg·m^-2·d^-1
轻微-低致吐风险	阿贝西利、Acalabntinib、阿法替尼、阿来替尼、Alpelisib,Aseiminib、阿昔替尼、Belzuilan、Bexarotene(贝沙罗汀)、布格替尼、Bosulinib ≤400 mg/d、白消安<4 mg/d、Capmainib、卡培他滨、西达本胺、苯丁酸氨芥、Cobimetinib(考比替尼)、环磷酰胺<100 mg·m^-2·d^-1、达可替尼、达沙替尼、Decilabine and cedazuridine、度维利塞、恩曲替尼、Erdafitinib、厄洛替尼、依维莫司、氟达拉滨、呋喹替尼、吉非替尼、吉瑞替尼、Glasdegib、羟基脲、伊布替尼、埃克替尼、Idelalisib(艾代拉里斯)、Infigrainib、伊马替尼≤400 mg/d、伊沙佐米、艾伏尼布、拉帕替尼、拉罗替尼、来那度胺、仑伐替尼≤12 mg/d、洛拉替尼、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、尼洛替尼、奈拉替尼、奧希替尼、哌柏西利、帕唑帕尼、佩米替尼、Pexidartinib、泊马度胺、Ponatimi(帕纳替尼)、吡咯替尼、普拉替尼、瑞戈非尼、Ribocicli、瑞普替尼、Ruxolimib(芦可替尼)、Selpercainib、索立德吉、索拉非尼、Sotorasib、舒尼替尼、替吉奥、Talazoparib Tosylate、Tazemetoslat、替莫唑胺≤75 mg·m^-2·d^-1、Tepotinib、沙利度胺、硫鸟嘌呤、Tivozanib、托泊替康、曲美替尼,、维A酸、曲氟尿苷替匹嘧啶片、图卡替尼、Umbralisib、Vandelanib(凡德他尼)、维莫非尼、维奈托克、Vismodegib(维莫德吉)、伏立诺他、泽布替尼

致吐风险等级

药物

中-高致吐风险

六甲蜜胺、Avapritinib、阿扎胞苷、Binimetinib、Bosutinib>400 mg/d、白消安>4 mg/d、Cabozantinib(卡博替尼)、塞瑞替尼、克唑替尼、环磷酰胺≥100 mg·m^-2·d^-1、达拉非尼、Enasidenib、Encoralenih、雌莫司汀、依托泊苷、Fedratinib、伊马替尼>400 mg/d、仑伐替尼>12 mg/d、洛莫司汀、Midostauin、米托坦、Mobocerinib、尼拉帕利、奥拉帕利、Panobinoslat(帕比司他)、丙卡巴肼、Rucaparib(瑞卡帕布)、塞利尼索、替莫唑胺>75 mg·m^-2·d^-1

轻微-低致吐风险

阿贝西利、Acalabntinib、阿法替尼、阿来替尼、Alpelisib,Aseiminib、阿昔替尼、Belzuilan、Bexarotene(贝沙罗汀)、布格替尼、Bosulinib ≤400 mg/d、白消安<4 mg/d、Capmainib、卡培他滨、西达本胺、苯丁酸氨芥、Cobimetinib(考比替尼)、环磷酰胺<100 mg·m^-2·d^-1、达可替尼、达沙替尼、Decilabine and cedazuridine、度维利塞、恩曲替尼、Erdafitinib、厄洛替尼、依维莫司、氟达拉滨、呋喹替尼、吉非替尼、吉瑞替尼、Glasdegib、羟基脲、伊布替尼、埃克替尼、Idelalisib(艾代拉里斯)、Infigrainib、伊马替尼≤400 mg/d、伊沙佐米、艾伏尼布、拉帕替尼、拉罗替尼、来那度胺、仑伐替尼≤12 mg/d、洛拉替尼、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、尼洛替尼、奈拉替尼、奧希替尼、哌柏西利、帕唑帕尼、佩米替尼、Pexidartinib、泊马度胺、Ponatimi(帕纳替尼)、吡咯替尼、普拉替尼、瑞戈非尼、Ribocicli、瑞普替尼、Ruxolimib(芦可替尼)、Selpercainib、索立德吉、索拉非尼、Sotorasib、舒尼替尼、替吉奥、Talazoparib Tosylate、Tazemetoslat、替莫唑胺≤75 mg·m^-2·d^-1、Tepotinib、沙利度胺、硫鸟嘌呤、Tivozanib、托泊替康、曲美替尼,、维A酸、曲氟尿苷替匹嘧啶片、图卡替尼、Umbralisib、Vandelanib(凡德他尼)、维莫非尼、维奈托克、Vismodegib(维莫德吉)、伏立诺他、泽布替尼

分级分类

分级

根据临床上常用的不良事件通用术语标准（NCI⁃CTCAE）5.0 版标准：

恶心分为 3 级：

1 级：食欲下降，不伴进食习惯改变；

2 级：经口摄食减少不伴有明显体重下降，脱水或营养不良；

3 级：经口摄入能量和水分不足，需要鼻饲、全肠外营养或住院治疗。

呕吐分为 5 级：

1 级：不需要进行干预；

2 级：门诊静脉补液，需要医学干预；

3 级：需要鼻饲、全肠外营养或住院治疗；

4 级：危及生命，需要紧急治疗；

5 级：死亡。

分类

按照发生时间及治疗效果，CINV 通常可分为急性、延迟性、预期性、爆发性及难治性 5 种类型。

急性

急性 CINV 在化疗后数分钟至数小时内发生，常在 24 h 内缓解。急性 CINV 的高峰通常持续 5～6 h。发生急性 CINV 患者的相关危险因素包括年龄＜50 岁、女性、低酒精摄入、情绪障碍等。其他影响急性 CINV 的因素包括既往治疗的恶心呕吐史、实施化疗的场所、致吐药物的剂量以及止吐药物的使用^[32]。

延迟性

延迟性 CINV 发生在化疗 24 h 后，常发生于接受顺铂、环磷酰胺和蒽环类药物治疗的患者^[33]。例如，顺铂所致呕吐常在化疗后 48～72 h 达到高峰，可持续 6～7 d。

预期性

预期性 CINV 发生于曾接受化疗的患者，在下一次化疗前即出现恶心呕吐，其发生常与既往化疗不愉快的体验相关。预期性 CINV 的发生率为 18%～57%，其中恶心比呕吐更为常见^[34-35]。

暴发性

暴发性 CINV 是指在预防性处理之后仍然出现的呕吐，并且需要给予止吐药物“解救治疗”的恶心呕吐反应^[36]。

难治性

难治性 CINV 是指在既往的化疗周期中使用预防性和/或解救性止吐治疗失败，而在后续化疗周期中仍然出现的呕吐^[37]。

诊断

风险评估根据上一周期止吐疗效，动态调整下一周期抗肿瘤治疗时的止吐方案。首先对 CINV 总体发生率（不区分急性或延迟性）进行评估，可采用 Dranitsaris 评分系统及 CINV 风险评估在线工具（http：//www.riskcinv.org/）进行评估（推荐等级：C，证据等级：4）。每周期化疗前评分≥16 分的患者是发生≥2 级 CINV[（2 级恶心：经口摄食减少不伴明显的体重下降，

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参考文献

文献评审日期：2023-08-28

1. Huang X,Li X,Li J,et al.Chemotherapy-induced nausea and vomiting in breast cancer patients: A multicenter prospective observational study[J].Asia Pac J Oncol Nurs，2021，8( 4) : 433-437

2. 董爽.化疗所致恶心呕吐现状调查[D]. 华中科技大学，2013.

3. Hayashi T，Shimokawa M，Matsuo K，et al．5HT(3) RA plus dexamethasone plus aprepitant for controlling delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting in colorectal cancer［J］.Cancer Sci，2021，112( 2) : 744－750．

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姚亚男