转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变

1、心脏淀粉样变（Cardiac amyloidosis，CA）是一种浸润性限制性心肌病，是由错误折叠的蛋白质形成的淀粉样纤维在心脏间质积聚而引起的，淀粉样蛋白会导致心肌硬化和进行性心功能障碍。

2、转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（transthyretin cardiac amyloidosis，ATTR⁃CA）属浸润性心肌病变，是除免疫球蛋白轻链心脏淀粉样变（immunoglobulin light chain cardiac amyloidosis，AL⁃CA）之外最常见的心脏淀粉样变¹。

1、淀粉样变是一种全身性疾病，错误折叠的蛋白质聚集体形成淀粉样纤维，沉积于各组织器官的间隙从而引起淀粉样变²。心脏淀粉样变（CA）是由淀粉样蛋白浸润心脏间质所致，。淀粉样变主要根据折叠错误的蛋白类型进行分类，有 30 多种不同的蛋白与其病因有关。其中容易导致心肌病变的主要有免疫球蛋白轻链（light⁃chain，LC）、转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）和血清淀粉样蛋白A 三种。

2、转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）是一种主要在肝脏中合成的蛋白质，由 127 个氨基酸组成，相对分子质量约为 56000³。正常情况下 TTR 为可溶性四聚体，不会形成淀粉样纤维。当衰老或者发生突变时，四聚体状态的 TTR 解离为单体³。引起转甲状腺素蛋白淀粉样变（transthyretin amyloidosis，ATTR）。转甲状腺素蛋白通常作为甲状腺素和全视黄醇结合蛋白的载体，当 TTR 发生基因突变或未突变的野生型 TTR 发生错误折叠时，转甲状腺素蛋白可以形成淀粉样纤维⁴。ATTR 可以是遗传性，也可以是野生型。

3、遗传性/突变性 ATTR

（1）遗传性或突变性 ATTR（mutant ATTR，mATTR）是由 TTR 基因突变引起的，该突变导致具有淀粉样蛋白生成潜力的 TTR 蛋白。

（2）mATTR 以常染色体显性遗传方式遗传，外显率可变。已有超过 120 个 TTR 基因突变被描述，其表型表达随突变而变化；并不是所有的突变都是淀粉样变性的。最常见的表型是显性神经性、显性心肌病或混合型。世界范围内最常见的突变是 V122I，在约 3-4%的非裔美国人中检测到，主要与心脏表现有关^5-6；其他心肌病 TTR 突变为 L111M 和 I68L。

（3）mATTR 表型可以为周围神经病变（polyneuropathy，PN）、心肌病变或者混合病变⁷。最常见的神经病性突变是 V30M，然而，它可能与晚发性疾病的混合表型有关。mATTR 的其他不太常见的表现包括眼部异常（包括可导致逐渐视力丧失的玻璃体混浊和导致慢性开角型青光眼的小梁阻塞）、肾脏受累（肾病综合征和进行性肾功能衰竭），以及罕见的中枢神经系统受累⁸。

4、野生型 ATTR

尽管野生型 ATTR（wild-type ATTR，wtATTR）错误折叠的原因尚未明确，但异常的蛋白质动力学和与衰老相关的翻译后修饰已被假设⁹。wtATTR 主要累及心脏，导致心室壁增厚、进行性心衰和心律失常¹⁰。

1、CA 先前曾被认为是一种罕见病，其中 AL 是最为常见的类型。随着新近的无创诊断技术的采用，在完全无需心脏活检的情况下即可准确诊断 ATTR，ATTR 病例远比先前得到诊断的病例要常见得多，尤其是老年患者¹¹。

2、ATTR 患病率存在地域差异，全球患者数量约为 10186（5526~38468）例，属于罕见疾病¹²。据 2016 年调查研究数据显示，全球范围内 ATTR⁃CA 患者中突变型比例较高，野生型仅占 12 %¹³ ，但是存在明显地域差异，美国野生型占 49%，欧洲野生型仅有 5 %，可能与 mATTR 具有地域性（葡萄牙多见）以及对 wtATTR 的认识和诊断手段差异有一定关系。

3、mATTR 被认为是一种罕见疾病，目前全球估计有 50000 名受影响的患者¹⁴。它在世界范围内分布，但在葡萄牙、意大利北部、日本、瑞典和塞浦路斯等地区流行¹⁵。导致 mATTR⁃CA 的突变以 Val122Ile、Thr60Ala、Leu111Met 和 Ile68Leu 4 种最为多见，Val122Ile 主要见于非洲裔美国人，Thr60Ala 多见于爱尔兰裔，后 2 种突变多见于意大利人和丹麦人¹⁶。一项调查显示，在最初诊断为肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）的患者中，通过基因检测发现有 5 %为 mATTR⁃CA¹⁰。

4、wtATTR 主要影响老年人，通常年龄在 70-75 岁之间，既往亦被称为系统性老年性淀粉样变（systemic senile amyloidosis，SSA），其中超过 90%为男性。尽管无法准确估计 ATTR 的患病率，但它在某些患者群体中似乎很常见。最近的数据显示，射血分数保留性心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF）患者的 wtATTR 发病率高达 13%，接受经导管瓣膜置换术的主动脉狭窄患者的 wtATTR 发病率为 16%，接受手术置换术的 wtATTR 发病率为 5%，推定为肥厚型心肌病的患者为 5%^17-19。此外，在因其他原因接受骨闪烁扫描（bone scintigraphy，BS）的无症状患者中，1-3%的患者检测到 ATTR 是偶然发现^20-21。