克-雅病

1、尽管有证据表明 sCJD 具有遗传易感性⁷，但该疾病的确切病因尚未明确。目前主要的假说是通过 20 号染色体的短臂上编码朊蛋白病毒（prion protein，PRNP）的体细胞突变或内源性起源的正常细胞型朊蛋白（cellular prion protein，PrP）自发地错误折叠成致病型朊蛋白⁸。

2、由于 sCJD 是特发性的，其病因学基础被认为是自发的，但是该假设的有效性尚不确定⁹。2005 年至 2017 年的多项研究暗示了过去神经外科手术和 sCJD 发病率之间的潜在关系^10-23。

gCJD 是由于 PRNP 特定致病位点突变所致的常染色体显性遗传病。在人类基因突变数据库（www.hgmd.cf.ac.uk/）中，目前已报告的与 gCJD 相关的致病基因达 30 余个，包括点突变、八肽重复区序列的插入和缺失。

1、变异型克-雅病

（1）通过牛海绵状脑病（bovine spongiform encephalopathy，BSE）暴发引起饮食暴露从而导致的人兽共患病传播假说在很大程度上被认为是人类中引发 vCJD 感染的最合理途径，这一传播途径已经在野生型小鼠模型中得到成功复制²⁴。有研究发现²⁵，在 1941-1960 年以及 1961-1985 年出生的患者队列中均存在亚临床的朊病毒蓄积。在 1941-1960 年和 1961-1985 年期间，未被认为接触过疯牛病的人群中，阑尾组织免疫化学染色出现异常朊病毒阳性，这表明要么是人类淋巴组织中异常朊病毒蛋白的低背景染色，可能不代表亚临床 vCJD，不太可能发展为 vCJD，要么是 BSE 的流行时间比之前认为的要长²⁶。

（2）在英国，由于 vCJD 有发生医源性传播的可能性，截至 2016 年，在英国发生的 178 例病例中，有 3 例被认为是由输血引起的²⁷。

2、医源型克-雅病

（1）引起 iCJD 最常见的原因是注射人生长激素（human growth hormones，hGH）以及从人类遗体上移植硬脑膜。

1）2012 年对世界范围内的 iCJD 病例进行的回顾发现，在 469 例 iCJD 病例中，228 例源自硬脑膜移植、226 例源自注射人生长激素、4 例源自注射促性腺激素、4 例源自手术器械污染、2 例源自脑电图针污染、3 例源自输注浓缩红细胞、2 例源自角膜移植²⁸。

2）最近对 1970 年至 2016 年间在英国发现的 85 例 iCJD 病例进行了回顾，其中 8 例来自硬脑膜移植，76 例来自 hGH 注射，1 例来自人促性腺激素注射²⁹。对于这些患者的平均死亡年龄，注射激素而感染的患者为 35 岁（20-51 岁），接受硬脑膜移植而感染的患者为 47 岁（27-78 岁）。

（2）少数病例是由脑电图（electroencephalography，EEG）检查、神经外科手术、接受角膜移植、注射促性腺激素或输注浓缩红细胞（packed red blood cells，PRBCs）所导致的²⁸。

1）当无症状的 CJD 患者在接受高风险的神经外科手术时，在手术过程中使用器械时即具备了发生医源性传播的可能性，因为神经组织中感染的负荷较高，患者虽无症状表现，但却具有传染性³⁰。

2）自 2005 年以来，没有发现手术获得性 CJD 的直接病例²⁸。1952 年至 1974 年间发生了 4 例（英国 3 例，法国 1 例），均发生在 vCJD 流行之前，当时清洁手术器械的方法不如现行的净化标准严格。因此，直接与外科手术相关的所有类型的传播风险目前都似乎很低。

1、国际监测网络（international surveillance network）欧洲 CJD 收集数据来源估计³¹，自 1990 年以来，英国共转诊了 3873 例病例接受调查，其中有 2541 例确定为确诊或疑似 CJD 的死亡病例（截至 2019 年 1 月 31 日），全球 CJD 的发病率通常约为每年 1-2 例/100 万人（表 1）^32-33，按此发病率计算，我国克-雅病每年发病约 1400~2800 例。在能够利用已建立的监测体系转诊朊病毒病疑似病例的地区，更有可能出现发病率增加的报道。全球发现和报告 CJD 病例的地理差异见图 1。

2、国家 CJD 研究和监测单位（national CJD research and surveillance unit，NCJDRSU）记录了英国 1990 年至 2018 年期间，在确诊或疑似 CJD 病例中的死亡人数（图 2）²⁹。在过去的 28 年中，sCJD 病例的数量出现了显著的稳步增长，而医源性、遗传性和变异型 CJD 病例的数量仍然很少。

1、流行概况

三大洲的 12 个其他国家在 1996-2018 年间同期数据的估计值（图 3）。从图可以看到，自 2018 年病例出现显著减少之后，sCJD 病例未再出现显著增长，但仍呈现出持续增长的趋势，这可以归因于最近一年获得的确诊病例数据出现了延迟。在芬兰，出现了 sCJD 发病率的增长，从 1974-1989 年间的每百万人 0.6 例增加到了 2007-2013 年间的每百万人 1.36-1.44 例³⁸。此外，一项研究报告称，中国台湾地区的 sCJD 发病率在 2008 年至 2015 年期间翻了一倍³⁹。

2、sCJD 发病率发生变动的原因

（1）临床医生对该病的诊断意识提高；55 岁及以上人群中与年龄相关的发病率增加；人口老龄化；诊断性检查有所改进。sCJD 的发病率逐步增长，但遗传性 CJD 的发病率却未出现增长，这支持了增长是由全球人口老龄化所致这一观点

（2）确诊困难

1）对过去 20 年以来英国 sCJD 病例增加的另一种可能的解释是，获得性 CJD （vCJD 或 iCJD）的潜伏期和临床表现发生了改变，变得似乎与 sCJD 或其他神经系统疾病类似，正如小鼠模型所显示出的那样⁴⁰。根据国家 CJD 监测方案以及实践和方法的不同，在进行尸检以确认 CJD 诊断和亚型方面也可能存在全球性的差异^41-43，因为需要通过尸检或脑活检证实为 CJD 之后，才能明确诊断为 sCJD。^5,27,44

2）由于 sCJD 出现症状，即在人群中的平均发病年龄（67 岁）晚于其他类型的 CJD，因此 sCJD 病例可能会隐匿于更常见但同样快速进展的累及老年人的神经系统疾病病例中。许多报告指出，sCJD 的症状类似其他疾病，包括脑卒中^45-46，急性神经病变⁴⁷，甲状旁腺功能亢进⁴⁸，普通痴呆^43,49-52，路易体痴呆⁴³，脑炎⁴³，失语⁵³，阿尔茨海默病^43,51，认知障碍⁴²及运动障碍⁴³。在 1995 年的一项研究中首次报道了 CJD 病例被误诊的可能性，在该研究中，对死于痴呆的患者的组织样本进行分析后发现，其中仅有约 60%的朊病毒病病例在患者生前得到了临床确诊⁵⁴。因此，在没有对所有病例进行明确的病理检查的情况下，对任何类型 CJD 发病率的报道仍然可能低于实际上由 CJD 导致死亡的发病率。也有可能的是，许多 sCJD 病例在患者晚年发病，特别是就诊条件缺乏具有 CJD 诊断经验的临床医生时，sCJD 病例就会被错误地归类为其他神经退行性疾病。

gCJD 在同系血缘亲属中具有聚集发病现象，其确诊依赖朊蛋白基因检测出特定致病位点突变，占 5%~15^55-57。

1、vCJD 疫情于 2000 年达到顶峰，在英国有 28 人死亡，此后持续下降，自 2012 年以来，在英国仅有 2 例确诊或疑似 vCJD 的死亡病例，在法国有 3 例，意大利 1 例，美国 1 例。所有出现症状的 vCJD 患者均已死亡。

2、自2005年以来，全球每年确诊的临床 vCJD 病例数有所下降。截至 2016 年，NCJDRSU 在英国记录了 178 例 vCJD 病例。其他国家报告了另外 53 例，使全球临床 vCJD 病例总数达到 231 例⁵⁸。2005 年至 2014 年间，共有 11 个国家报告了 68 例 vCJD 病例³¹。

1、PRNP 129 位密码子的蛋氨酸纯合性被认为是 CJD 的最易感基因型，其中 sCJD 和 vCJD 主要发生在此类个体中。在 sCJD 中，129 位密码子的蛋氨酸和缬氨酸纯合子患病风险增加⁵⁹。在北欧，蛋氨酸纯合子基因型占总人口的 38%，而缬氨酸纯合子基因型占 11%，在 129 位密码子的蛋氨酸和缬氨酸杂合子占 51%⁶⁰。

（1）12674 阑尾和扁桃体样本队列中的阑尾样本的重新分析显示⁶¹，只有三个阑尾样本的疾病相关朊病毒蛋白呈阳性，并且三个样本中的两个是缬氨酸纯合子，表明缬氨酸纯合子易受 vCJD 感染。

（2）一项对小鼠的研究支持 vCJD 在蛋氨酸纯合子中的传染效率最高的观点，但也表明所有三种基因型都是易感的，杂合子和缬氨酸纯合子基因型比蛋氨酸纯合子基因型的传染效率明显降低，且无症状潜伏期更长⁶²。

了解 CJD 的无症状携带者是否具有传染性以及何时具有传染性对于了解 CJD 医源性传播的潜在风险非常重要。

1、对于 vCJD 病例，在疾病早期，朊病毒似乎会在淋巴组织中大量复制，因此，扁桃体和阑尾是出现最早的可以用于评估异常朊病毒累积的部位。这种在临床症状显现之前即出现的异常朊病毒蓄积被视为亚临床 vCJD，且被认为代表了一种人群中潜在的背景感染水平，尽管此时朊病毒的水平较低⁶³。已知朊病毒的感染负荷在某些组织中会加剧，如疾病出现症状阶段的中枢神经系统⁶⁴。

2、Bougard 及其同事通过实验证明了检测血液中潜伏或无症状携带的 vCJD 朊病毒的可能性，并强调了通过血液制品传播朊病毒的潜在风险⁶²⁶⁵。对朊病毒蓄积的检出能力取决于 CJD 检测的灵敏度⁶⁶。