癫痫

癫痫是最常见的脑部疾病之一，影响全球超过 7000 万人。癫痫的特点是具有持续发生自发性癫痫发作的倾向，并具有许多神经生物学、认知和心理社会后果^[1]。癫痫的定义为两次间隔超过 24 h 的无诱因发作；如果复发风险较高（即在未来 10 年内>60%），则定义为单次无诱因发作；或诊断为癫痫综合征^[2]。

1、癫痫的病因可分为六类：遗传性、结构性、代谢性、感染性、免疫性、原因不明^[3]。

2、遗传基础和在癫痫发病中的作用

（1）在具有高外显率的罕见常染色体显性单基因癫痫家系中，已经发现了 30 多种不同的突变基因^[4-5]。最初发现的突变主要是编码离子通道的基因；然而，已经发现了非离子通道基因中的几种突变，包括神经元受体、转录因子和酶的基因。家族性单基因癫痫患者在所有遗传性癫痫患者中所占比例很小(5-10%)^[6-7]。尽管进行了深入研究，但大多数遗传性全面性癫痫发作病例（如青少年肌阵挛性癫痫）的根本原因仍然未知^[5,8-9]。这些常见癫痫的遗传原因可能很复杂，涉及多个基因的共同作用，无论是在个体内还是在具有相同综合征的不同个体之间^[6-7]。

（2）传统上，基因异常被认为主要引起全面性癫痫发作，特别是特发性全面性癫痫和发育性癫痫性脑病^[10]。然而局灶性癫痫也可以有遗传基础^[11-12]。与局灶性癫痫相关的突变通常涉及 mTOR 通路中的基因，但可能涉及电压门控（例如 SCN 1 A）或配体门控通道（例如 GABRG 2）^[13-14]。证据表明，有癫痫家族史的人发生获得性局灶性癫痫（如颅脑损伤后的癫痫发作）的风险会有所增加^[10,15]。遗传因素可能存在一个谱系：从遗传因素是主要原因的个体，到潜在遗传背景使其在获得性脑损伤后易患癫痫的个体，即所谓的二次打击。

（3）全基因组关联研究^[16]、全外显子测序和全基因组测序等进展正开始揭示某些癫痫的遗传结构^[9]。常见变异与多种罕见突变所起的作用一直存在争议^[7]，但是 2017 年的一项研究表明，两者可能都发挥了作用^[9]。在严重的发育性和癫痫性脑病方面取得了很大进展，其中全基因组测序方法可以识别 30-­50%患者的基因突变，超过 60 个基因，涉及多种细胞蛋白，包括离子通道、突触蛋白和转录调节因子^[17]。这些基因异常最常见的是由新发突变引起的，但隐性或 X 连锁突变、嵌合体和拷贝数突变也起作用^[17-18]。

1、癫痫发病率在高收入国家的各个不同地区是一致的，约为 50 例（40­70 例之间）每 10 万人每年^[19-23]。发病年龄呈双峰分布，有 1 岁以内的婴儿和 50 岁以上人群两个高峰。

2、在年龄较大（>50 岁）的人群中，发病率随年龄的增加而上升，70 岁以上的人群发病率最高。由于未知原因，低收入国家的发病率高于高收入国家。

3、高达三分之一的患者患有耐药性癫痫。越来越多的可用药物显示在改善结局方面只有轻微的获益，例如患者的癫痫不再发作^[24]。

4、合并症是癫痫患者最重要的死亡原因，尤其是在确诊后不久^[25-26]。低收入国家的死亡率通常高于高收入国家^[27]，但其原因各不相同。低收入国家因外部原因（例如意外事故）导致的死亡似乎比高收入国家更普遍。高达三分之一的过早死亡可直接（例如癫痫持续状态、外伤、癫痫不明原因猝死[SUDEP]）或间接（例如吸入性肺炎、自杀、溺水）归因于癫痫^[28]。SUDEP 是癫痫相关死亡的主要原因之一，已经引起广泛关注^[28]。

5、脑发育畸形通常存在于成年前发病的癫痫中。与头部外伤、感染和肿瘤相关的癫痫可能在任何年龄发病。脑血管疾病是老年人最常见的危险因素。地理位置很重要，因为恶性疟疾、脑囊虫病和盘尾丝虫病等寄生虫病是全球最常见的可预防癫痫的危险因素^[24]。

1、癫痫发作是将非癫痫性大脑转变为能够产生自发性、发性癫痫发作的大脑的过程^[29-30]。该过程被概念化为神经元网络内兴奋性和抑制性活动不平衡导致的结果，因此它很可能以过度的、超同步的、振荡的方式发挥作用，当这种方式持续时，会破坏正常的神经元处理，并能够破坏其他神经元网络^[29]。对于全面性癫痫，引起癫痫的网络分布广泛，累及双侧丘脑皮质结构^[31-32]。对于局灶性癫痫，神经网络涉及一侧半球的神经元回路，通常是边缘系统或新皮质^[32]。导致引起癫痫的神经元网络的兴奋和抑制之间不平衡的不一定只是兴奋增加或抑制丧失；在某些情况下，抑制的异常增加也可能导致癫痫，比如癫痫的失神发作^[33-34]或未成熟大脑中的边缘性癫痫^[35]。大多数全面性癫痫被认为有遗传基础。相比之下，局灶性癫痫被认为主要是由于大脑结构异常而诱发，尤其是耐药性癫痫^[36-37]。但在非损伤性局灶性癫痫中，已经发现了越来越多的遗传性和新发性基因突变^[11-14,38]。

2、结构异常导致癫痫发作的病理生理机制尚不完全清楚。癫痫发作主要由皮质神经元的异常活动引起，尽管白质中的神经胶质细胞和轴突可能继发受累。大部分理解来源于涉及致痫性脑损伤的动物模型，包括促惊厥化学物质、电刺激或创伤性脑损伤^[39]。将这些模型外推至人类的相关性已经受到了质疑^[40]。

3、目前最能确定的致痫性病变是内侧颞叶硬化，常见于手术患者切除的脑组织中^[41-42]。其特征性的病理表现是特定亚区兴奋性和抑制性神经元的缺失，轴突出芽和突触重组，以及胶质功能和结构的改变^[43-45]。最初的脑损伤被认为导致海马细胞缺失，随后是侧支轴突出芽和突触回路重组，最终影响边缘系统回路抑制和兴奋之间的平衡，直至发生自发性癫痫发作。

4、许多不同的神经生物学过程被认为是抗癫痫药或缓解疾病治疗的潜在靶点^[46-47]。这些过程包括神经退行性蛋白（如人 tau 蛋白和β淀粉样蛋白）蓄积、神经发生、促炎过程（如白细胞介素 1β、转化生长因子β和激活素受体样激酶）、神经元电压和配体门控离子通道变化、神经递质释放或摄取特征以及细胞内信号传导级联翻译（如脑源性神经营养因子和原肌球蛋白受体激酶，雷帕霉素[mTOR]通路的机制靶点、腺苷/腺苷激酶和小胶质细胞活化）^[46-47]。其中许多过程被认为是由引起癫痫的结果诱导的表观基因组变化驱动的^[48-49]。这些过程中的哪些（如果有的话）是癫痫发生的基础仍有待确定，目前尚没有经过临床验证的抗癫痫治疗。

1、癫痫通过三个层次进行分类：发作类型、癫痫类型和癫痫综合征（图 1）。每个阶段都应确定病因和合并症，因为这些可能具有重要的治疗意义。癫痫发作首先按发作范围分为局灶性、全面性或未知起始发作。根据意识水平不同，将局灶性癫痫发作细分为保留意识和意识受损。

2、根据最早和最显著的运动或非运动发作，进一步对局灶性发作进行分类（图 2）^[32,50]。所有分类标准都可供选择，具体取决于可用的详细分层。全面性发作分为运动性和非运动性（失神）发作。癫痫类型分为四类：局灶性、全面性、全面性合并局灶性以及不明分类的癫痫。全面性合并局灶性癫痫的新类别适用于同时出现两种癫痫发作类型的患者。常见的例子是 Dravet 综合征或 Lennox­Gastaut 综合征。通过鉴别癫痫综合征可以最为准确地确定分类。该诊断由一组临床特征得出，包括发病年龄、癫痫发作类型、合并症、脑电图（EEG）和影像学特征。

3、未知起始的癫痫发作可能具有仍可分类的特征。常见情况包括患者出现抽搐，但没有局灶性或全身性发作的临床证据。这些发作可归类为未知起始的强直阵挛发作。对于推定为局灶性发作的抽搐患者，建议使用术语“局灶性进展为双侧强直阵挛性发作“，而“全面性强直阵挛发作”仅限于全面性癫痫发作患者。

4、2022 年，ILAE 在更多的维度对癫痫综合征进行分类^[51]：

（1）年龄维度：新生儿和婴儿期起病；儿童起病；可在各年龄段起病；以及特发性全面性癫痫；对比 2010 版电-临床综合分类而言，合并了新生儿与婴儿期，并不再单独提出青少年及成人组，并提出了特发性全面性癫痫的分组。

（2）发作分类维度：综合征进一步细分为全面性发作、局灶性发作、全面性和/或局灶性发作，并将伴发育性和/或癫痫性脑病（developmental and/or epileptic encephalopathy，DEE）综合征和伴进行性神经功能退化的综合征单独列出。

（3）预后维度：新版癫痫综合征对于新生儿和婴儿期起病的癫痫综合征，尚根据预后等情况分为了：自限性癫痫、发育性癫痫性脑病以及病因特异性癫痫性脑病。