脓毒症相关急性肾损伤

脓毒性休克

使用血管加压药和机械通气

革兰氏阴性菌血症

使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂

存在慢性肝病和慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）

高血压和糖尿病病史

吸烟

遗传变异（例如单核苷酸多态性）

脓毒症和 AKI 在危重症患者中很常见，全球 25~75% 的 AKI 与脓毒症或脓毒性休克有关^[3-7]。由于缺乏对 SA-AKI 的标准化定义、脓毒症和 AKI 的标准化命名执行不严格、临床环境和患者人群的多样性以及相关预后的报告不一致，SA-AKI 的流行病学数据差异很大。

临床上大约有 30% 的脓毒症患者会发展为 AKI，SA-AKI 的全球发病率约为 600 万/年，或接近 0.1%。在重症监护病房（intensive care unit，ICU），近半数的 AKI 患者会发生脓毒症。

我国的多中心回顾性研究显示，脓毒症患者中 AKI 发生率为 47.1%；该研究纳入了 1243 例脓毒性休克患者，其中因 AKI 急诊入院者占 50.4%，另有 18.7% 在 7d 内出现 AKI^[8]。即使在没有严重脓毒症或脓毒性休克的患者中，AKI 也很常见。约 34%^[9]的非重度社区获得性肺炎患者会发展为 AKI。SA-AKI 发病率呈现逐渐增高的趋势。

SA-AKI 的发病机制尚不清楚。一般认为，SA-AKI 是由于双侧肾小球血流灌注减少，引发急性肾小管缺血，甚至肾小管上皮细胞（renal tubular epithelial cell，RTEC）凋亡。此外，炎症反应、代谢适应和微循环功能受损也起到重要作用。

缺血/再灌注（ischemia/reperfusion injury，I/R）损伤

低灌注和休克是 AKI 的主要原因，I/R 损伤可导致急性肾小管坏死及广泛的细胞死亡。然而，SA-AKI 时，除 I/R 损伤外，还有多种机制在发挥作用^[10]，如在肾血流动力学稳定的情况下也可能发生 SA-AKI。

炎症反应

脓毒症促使病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）（如脂多糖）和损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）从受损细胞和组织中释放，导致与脓毒症相关的免疫系统失调。这些分子与模式识别受体结合，如 Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR），存在于免疫细胞表面，引发下游信号级联，导致促炎分子的合成和释放^[11]。RTEC 细胞也表达 TLR，特别 是 TLR2 和 TLR4^[11]。当 PAMP 激活时，近端 RTEC 细胞表现出氧化应激增加，产生活性氧，且造成线粒体损伤。RTEC 通过旁分泌启动信号转导^[12]。此外，病理学观察表明，脓毒症动物模型肾小球和腹膜区域的单核细胞浸润增加，证实了炎症在 AKI 中的作用^[13]。

微循环障碍

有研究表明，脓毒症患者即使肾脏供血稳定，也会发生肾脏微循环改变^[14]。SA-AKI 的特征是微循环血流量的非均一性改变，表现为毛细血管血液流动比例降低及停止流动比例增加。多种机制可能导致微循环障碍，如交感及副交感神经系统反应、内皮损伤、糖萼脱落和凝血级联激活^[15]。AKI 期间肾内血流出现再分布，使血流远离延髓，绕过肾小球，并将传入小动脉直接连接到传出小动脉的毛细血管，部分解释了 SA-AKI 期间的血液分流。然而，目前尚不清楚这些分流通路如何或何时打开。总之，分流增加和血流重新分配解释了 SA-AKI 期间可能存在缺血以外的机制。

代谢适应

SA-AKI 期间可发生代谢适应，即采用维持细胞和器官最低功能的方法保证细胞存活。

SA-AKI 的信号传导通路

NF-κB 信号通路

SA-AKI 可能与氧化应激信号传导通路有关，而白介素-17（IL-17）及其家族成员通过 NF-κB 信号通路的活化诱导机体免疫反应 ^[16]。NF-κB 是细胞质中的核转录因子，暴露于促炎信号后，IL-17 直接激活 NF-κB 的经典途径，促进 NF-κB 亚基 p50（NF-κB1）、p65 或 RelA、和 cRel 的核易位，同时与各种细胞表面受体如 Toll 样受体（Toll-like receptors，TLR）等结合，从而招募 NF-κB 激活剂 Act1 发挥 E3 泛素连接酶的作用，NF-κB 是 TLR 的关键下游因子，使肿瘤坏死因子受体相关分子 6（tumor necrosis factor receptor-associated factor-6，TRAF6）泛素化，从而传递下游信号，可激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）。泛素化的 TRAF6/TAB1/TAB2 共聚化，导致转化生长因子 β 激活激酶 1（transforming growth factor-beta-activated kinase 1，TAK1）磷酸化；进一步活化 IKK 复合体，与 NF-κB 诱导激酶相互作用，最终激活 NF-κB^[17]。

NF-κB 家族作为炎症反应的核心，通过与 TLR4、Wnt/β-catenin 等上游因子及 NOD 样受体蛋白 3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）、缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）-1α 等下游因子共同作用，在 SA-AKI 中发挥重要作用。

Hippo 信号通路

Hippo 信号通路是一条高度保守的激酶级联反应，可能与各种信号通路交互作用，促进细胞凋亡和抑制细胞周期，共同调控发挥生物学效应 ^[18]，例如：

糖原合酶激酶 3-蛋白 53（glycogen synthase kinase-3-protein 53，GSK3-p53）信号通路为 GSK3β 通过磷酸化、亚细胞定位及 GSK3 结合蛋白直接调控 p53 促进细胞凋亡，Hippo 信号通路与其共同介导肾小管上皮细胞线粒体的凋亡，参与 AKI 的发生 ^[19]；

Wnt/β-catenin 信号通路具有很强促细胞分化效能，TGF-β 通过磷酸化调节 β-catenin，与 Wnt 动态交互作用，激活其下游靶基因，与 Hippo 信号通路共同促进肾纤维化进展。^[20]

凋亡信号通路

miRNA-5100 的过度表达可能抑制了几种凋亡途径中的 mRNA。AKI 中的细胞凋亡可能与通过 Bcl-2 家族调节的内在途径，以及由 Fas、肿瘤坏死因子受体 1（tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1）等死亡受体配体结合引发的外在通路，以及肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）等相关^[21]。